Место семаглутида в болезнь-модифицирующей терапии сахарного диабета 2-го типа

Доклад с вынесенным в заголовок статьи названием на заседании «Современные подходы в управлении сахарным диабетом (СД)» профессор Г.Р. Галстян представил на XX Московском городском съезде эндокринологов «Эндокринология столицы — 2023». Важным для российских пациентов событием Гагик Радикович назвал возвращение компанией «Герофарм» в отечественные аптеки в ноябре 2023 года агониcта рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) семаглутида.

К устоявшимся, традиционным задачам при лечении пациентов с СД 2-го типа относятся:

• контроль гипергликемии; 
• снижение избыточной массы тела, микро- и  макрососудистых осложнений диабета; 
• лечение с учетом противопоказаний, обусловленных коморбидными состояниями (хроническая болезнь почек — ХБП, заболевания печени, хроническая сердечная недостаточность — ХСН и др.); 
• предупреждение нежелательных явлений (НЯ) сахароснижающей терапии (риски кардиологических заболеваний, гипогликемии, прибавки веса, генитальных инфекций, потери костной массы и т.д.). 

Обновленные же задачи предполагают: 

• предотвращение прогрессирования СД 2-го типа; 
• снижение летальности (кардиологической, нефрологической, общей);
• снижение риска развития и прогрессирования ХСН и ХБП; 
• улучшение прогноза неалкогольных жировой болезни печени (НАЖБ) и стеатогепатита; 
• помощь пациенту в  достижении высокой приверженности лечению; 
• снижение психологических барьеров заболевания и улучшение качества жизни; 
• учет финансовой доступности для пациента сахароснижающих препаратов, особенно инновационных. 

Препараты из класса арГПП-1 позволяют успешно решать те и другие задачи. Чтобы убедиться в этом, Гагик Радикович предложил рассмотреть мишени, а также промежуточные и долгосрочные эффекты указанных лекарств.К мишеням арГПП-1 относятся секреция инсулина, подавление выработки глюкагона, натрийурез и диурез, уменьшение аппетита и повышение выживаемости клеток. А к промежуточным эффектам — снижение воспаления, коагуляции, синтеза постпрандиальных липидов, улучшение функции левого желудочка, а также выживаемости и функций бета-клеток. Наконец, долгосрочные эффекты арГПП-1 приводят к сокращению уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), массы тела, артериального давления (АД), альбуминурии, частоты сердечно-сосудистых событий и отложения жира в печени, потребления энергии. Хотя ряд сахароснижающих и плейотропных эффектов семаглутида являются классспецифическими для арГПП-1, у  этого препарата немало важных преимуществ. Например, в 394 клинических исследованиях при участии 250976 пациентов было доказано, что по степени снижения веса на фоне терапии семаглутид зарекомендовал себя рекордсменом не только среди арГПП-1, но и по сравнению с глифлозинами, ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), инсулинами, препаратами сульфонилмочевины и рядом других лекарственных средств (ЛС). Что же касается гипотензивного действия семаглутида, то среди десятков вышеназванных ЛС с ним может сравниться только эмпаглифлозин (192 исследования, n = 152630). 

Семаглутид представляет собой полипептид, на 94 % гомологичный человеческому ГПП-1 (заменены только 2 аминокислоты). Ключевыми преимуществами (по сравнению с остальными арГПП-1), которые присущи только семаглутиду и лираглутиду, являются крайне высокая длительность действия (оба препарата вводят подкожно лишь один раз в неделю) и профилактика кардиологических осложнений. Значимое снижение кардиоваскулярного риска на фоне 104-недельной терапии семаглутидом для подкожных инъекций продемонстрировало клиническое исследование SUSTAIN-6 при участии 3300 больных СД 2-го типа. В 2021 году данные этой работы были включены в метаанализ наряду с результатами 7 других исследований, в том числе и одного относящегося к пероральному семаглутиду. Семаглутид, вводимый подкожно, продемонстрировал достоверно наиболее существенное снижение сердечно-сосудистого риска по сравнению с пероральным семаглутидом, а также остальными арГПП-1 (ликсисенатидом, лираглутидом, эксенатидом, дулаглутидом, албиглутидом). 

Сахароснижающие эффекты семаглутида при его добавлении к ряду пероральных противодиабетических препаратов и инсулину, а также в монотерапии оценивались в программе клинических исследований SUSTAIN-1–5, -7, -9 и -10 (2010–2019 гг., свыше 10 тыс. больных СД 2-го типа). Семаглутид достоверно более эффективно уменьшал уровень HbA1c по сравнению с дулаглутидом, лираглутидом, ситаглиптином и эксенатидом. В той же программе SUSTAIN было доказано, что семаглутид статистически значимо сильнее всех вышеуказанных препаратов способствует снижению массы тела пациентов с СД 2-го типа. 

В  исследовании SUSTAIN-6 по  итогам 104-недальной терапии семаглутидом пациентов с СД 2-го типа, для которых наступил основной исход (первичная конечная точка, она же точка МАСЕ), то есть были зафиксированы нефатальные инфаркты, инсульты или же сердечно-сосудистая смерть, оказалось на 26 % меньше, чем в группе плацебо. В то же время риск впервые возникшей нефропатии или усугубления уже имеющейся в группе семаглутида был на 36 % ниже, чем в контрольной, а риск нефатального инсульта сократился на 39 %. 

В прошлом году в нашу страну перестали импортировать ранее поставлявшийся датским производителем Ново Нордиск препарат семаглутида Оземпик®, имевший у нас статус жизненно важного. Однако уже в конце 2023 года на аптечных прилавках появился отечественный аналог семаглутида Семавик®, производимый российской компаней «Герофарм». В упаковку Семавика® входят одна высококачественная шприц-ручка для подкожного введения от швейцарской компании «Ypsomed» и 4 иглы к ней. Ручка содержит 3 мл семаглутида (4,02 мг) в концентрации 1,34 мг/мл и предусмотрена для титрования самим пациентом всех дозировок препарата (0,25, 0,5 и 1 мг). Но имеют ли датский оригинал и его российский аналог сопоставимые фармакокинетические профили и биоэквивалентны ли они? Положительный ответ на этот вопрос получен А.Н. Арефьевой и соавт. в 2023 году в открытом рандомизированном исследовании в параллельных группах 74 здоровых добровольцев с однократным введением препаратов Оземпик® и Семавик®. Как усредненные фармакокинетические профили «концентрация — время» российского и датского семаглутидов в сыворотке крови добровольцев, так и доверительные интервалы фармакокинетических параметров, зарегистрированные для оригинальной версии и отечественного дженерика, оказались близкими настолько, что практически не отличались статистически. По данным А.Н.Арефьевой и ее коллег, препараты Семавик® и Оземпик® обладают сопоставимыми фармакокинетическими профилями, полностью биоэквивалентны и одинаково безопасны. Докладчик привел данные post-hoc-анализа (2023) клинических исследований STEP-2, SUSTAIN-6 и PIONEER-6. В них оценивалась сравнительная частота НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) на фоне терапии семаглутидом и другими арГПП-1 в  зависимости от  того, назначался ли дополнительно к ним прием метформина. Выяснилось, что в целом частота НЯ при комбинированном приеме арГПП-1 и метформина не отличается от таковой при использовании арГПП-1 без метформина, и ее можно уменьшить, соблюдая ряд простых рекомендаций по приему пищи, характеру и составу пищевых продуктов, а также режиму титрации дозы препаратов арГПП-1. Это указывает на приемлемый профиль безопасности семаглутида и делает его адекватной и эффективной заменой ушедшему с российского рынка датского препарата. 

Роман Кириллов, к.м.н.