Таргетная терапия ингибиторами BRAF и MEK, а также использование моноклональных антител против рецепторов PD1 и CTLA4, представляющих систему иммунологических контрольных точек (ИКТ), существенно изменили перспективы больных с BRAF-положительной метастатической меланомой кожи (ММК).

ПРОРЫВ В ЛЕЧЕНИИ

Меланома кожи — не столь распространенное онкологическое заболевание, как рак легкого, молочной железы или желудка. Но, учитывая агрессивное течение и позднюю выявляемость данного злокачественного новообразования (ЗНО), а также возможные неблагоприятные перспективы для пациента, это важная проблема здравоохранения. Особое значение для диагностики ММК имеет своевременное молекулярно-генетическое исследование методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на выявление мутации в гене BRAF. В России доля BRAF-позитивных ММК (III или IV стадии) достигает 60 %.

Начало XXI века ознаменовалось прорывом в лечении именно таких больных с мутацией в гене BRAF. Была разработана и успешно применяется таргетная терапия (ТТ) ингибиторами BRAF + MEК с достоверно благоприятным влиянием на общую выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП). А с 2016 г. в России (и с 2011‑го в мире, когда в США был зарегистрирован ипилимумаб) появился новый вид лечения данной категории больных — иммунотерапия, как в монорежиме (анти-PD‑1 антителами), так и в виде комбинации «анти-PD‑1 + анти-CTLA‑4‑антитела» (ниволумаб + ипилимумаб). В итоге современные клинические рекомендации предоставляют возможность выбора терапии метастатической/нерезектабельной меланомы для пациентов с мутацией в гене BRAF.

Однако четких указаний, какой вид терапии лучше использовать в первой линии, а какой для ее продолжения в случае прогрессирования заболевания, пока нет. С появлением выбора у онколога, который лечит пациента с ММК, возникает закономерный вопрос об оптимальной последовательности этих абсолютно разных по механизму действия режимов лечения. С одной стороны, определился профиль больных, получающих явный выигрыш от назначения ТТ в первой линии.

Это пациенты с неблагоприятным прогнозом, симптомные, с массивным опухолевым поражением на грани висцерального криза. Эффект от проводимого лечения нужен им здесь и сейчас, то есть пациенту необходимо назначить ту терапию, при которой противоопухолевый ответ будет достигнут с наибольшей вероятностью и наиболее высокой скоростью при минимальном риске прогрессирования заболевания. Здесь времени для реализации эффекта иммунотерапии у врача и пациента нет.

В таблице 1 приведено непрямое сравнение частоты достижения объективного ответа (ОО). Так, назначение ингибиторов BRAF + MEK ассоциируется с наиболее высокой вероятностью достижения общего ответа по сравнению с применением иммунотерапии, а также минимальным риском первичной резистентности: 6 % при ТТ против 25–38 % на фоне иммунотерапии. С другой стороны, таргетная терапия ингибиторами BRAF + MEK ассоциируется в сознании онкологов с краткосрочным характером эффекта. Зато от иммунотерапевтических методов мы ожидаем более долгосрочного действия. Но так ли это?

ПОГОВОРИМ О ПРОГНОЗЕ

При использовании двойной комбинированной иммунотерапии примерно у трети пациентов удается достичь плато выживаемости. В большинстве случаев это может расцениваться как излечение. А на фоне монотерапии только четверть больных достигают подобного эффекта. Аналогичную картину плато можно наблюдать и на графиках ОВ при использовании комбинации дабрафениба и траметиниба: доля пациентов, оставшихся в живых к четвертому и пятому годам наблюдения, сопоставима, что свидетельствует об эффективном и длительном контроле над заболеванием. Установлено, что более трети пациентов преодолевают пятилетний рубеж с момента рандомизации в исследованиях комбинированной ТТ.

Итак, для пациентов с неблагоприятным прогнозом ситуация с выбором терапии ясна. Но с чего начинать лечение пациентов, у которых получение максимально быстрого ответа на лечение не является основной целью терапии? Ведь, как отмечалось выше, в группе пациентов благоприятного прогноза отлично работают ТТ и иммунотерапия. При анализе данных клинических исследований комбинации таргетных препаратов определенный интерес представляет группа пациентов благоприятного прогноза. Его критерии — нормальный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), менее трех очагов поражения в органах, достижение полного ответа на лечение. Так, в исследовании COMBI-d/v в группе пациентов благоприятного прогноза пятилетняя ОВ составила 55 % по сравнению с 34 % в общей популяции, а ВБП достигла 31 %. 75 из 106 пациентов с полным ответом на терапию перешагнули пятилетний рубеж.

Мутации гена BRAF, связанные с развитием ЗНО, почти всегда являются приобретенными. В отличие от мутаций гена BRCA, которым в последние годы уделяется много внимания, мутации BRAF не наследуются. Они присутствуют только в клетках опухоли, а не во всех клетках организма. Существует более 30 различных типов мутаций, которые могут возникать в гене BRAF. При меланоме более 90 % «поломок» в этом гене составляют мутации BRAF V600E и BRAF V600K. Причем мутации BRAF V600E на сегодняшний день считаются наиболее распространенными.

С ЧЕГО НАЧАТЬ ЛЕЧЕНИЕ

В 2021 г. на пленарной секции ASCO были представлены результаты промежуточного анализа исследования DREAMseq, призванного ответить на вопрос об оптимальной последовательности лечения. DREAMseq — исследование III фазы, в которое планировалось включить 300 пациентов (на данный момент проанализированы данные 265 больных) с метастатической BRAF-положительной меланомой кожи. Участников исследования рандомизировали на две группы. Первая получала таргетную терапию ингибиторами BRAF + MEK (дабрафениб + траметиниб), вторая — комбинированную иммунотерапию (ниволумаб + ипилимумаб). При прогрессировании заболевания допускался кроссовер. Первичной конечной точкой была оценка двухлетней ОВ, вторичными — ВБП, трехлетняя ОВ, частота объективного ответа (ЧОО).

По итогам оценки первичной конечной точки выявлено преимущество комбинированной иммунотерапии перед комбинированной ТТ при назначении в качестве опции первой линии по показателю двухлетней ОВ — 72 % против 52 % (р = 0,0095). Однако при анализе ОВ в первые 10 месяцев лечения обращает на себя внимание перекрест кривых выживаемости в исследуемых когортах. Практически 20 % пациентов, начавших лечение с комбинации ниволумаба и ипилимумаба, умерли в первые 10 месяцев. При этом медиана длительности лечения умерших составила менее шести недель (летальный исход имел место после первого-второго курса).

К сожалению, на данный момент нет четких критериев, согласно которым можно выделить такую подгруппу пациентов. Вероятно, это больные неблагоприятного прогноза с большой опухолевой нагрузкой, требующие незамедлительного ответа на терапию.

ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ «СЭНДВИЧ»

Интересным представляется также дизайн исследования II фазы SECOMBIT. Его участники были разделены на три группы. В первую группу вошли пациенты, получавшие ингибиторы BRAF + MEK до прогрессирования заболевания с возможностью последующего переключения на режим комбинированной иммунотерапии ниволумабом и ипилимумабом. Во вторую — получавшие комбинированную иммунотерапию до прогрессирования заболевания с последующим переключением на ингибиторы BRAF + MEK. Участникам третьей группы назначалось лечение по типу «сэндвича», при котором пациенты принимали в течение 8 недель ингибиторы BRAF + MEK с последующим переключением (не дожидаясь прогрессирования заболевания) на комбинированную иммунотерапию и возвратом к ТТ при прогрессировании ЗНО. Первичной конечной точкой данного исследования была оценка ОВ.

Согласно полученным результатам, последовательность «сэндвич» выглядит наиболее перспективной, поскольку позволяет избежать фатального перекреста кривых выживаемости, как это было продемонстрировано в исследовании DREAMseq. Однако различия на старте терапии не трансформируются в различия ОВ и ВБП в отдаленной перспективе. Таким образом, при выраженных симптомах болезни подход, определяющий начало с ТТ с последующим переключением на комбинированную иммунотерапию, может быть оправдан и представляется весьма перспективным. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования и наблюдения в данном направлении.

Рассматривая эти исследования, мы сравнили два самых эффективных режима лечения BRAF-положительной ММК: комбинированную таргетную и комбинированную иммунотерапию. Но не стоит забывать, что комбинированная иммунотерапия — достаточно токсичный метод лечения (частота иммуноопосредованных нежелательных явлений достигает 59 %, а каждый третий пациент вынужден прекратить лечение). Кроме того, данный вид терапии весьма дорогостоящий, а значит, не всегда доступный.

ПРЕДИКТИВНЫЕ БИОМАРКЕРЫ

В заключение необходимо отметить, что результаты недавно завершенных рандомизированных клинических исследований III фазы DREAMseq и II фазы SECOMBIT продемонстрировали возможные варианты оптимальной последовательности схем системной терапии у пациентов с BRAF-положительной ММК. В исследовании DREAMseq такие больные имели преимущество от назначения комбинированной иммунотерапии в первой линии. Однако не следует забывать, что примерно у 20 % участников этой группы на старте лечения имелся риск резистентности к иммунотерапии и быстрого прогрессирования заболевания.

Скорее всего, речь идет о когорте пациентов с большой опухолевой массой на грани висцерального криза. У таких больных нет достаточного времени для реализации иммунного ответа или присутствует первичная резистентность к иммунотерапии. При этом сценарий развития болезни не оставляет шансов на применение второй линии терапии. В отношении данных пациентов в будущем может рассматриваться вопрос об инициировании таргетной терапии ингибиторами BRAF + MEK с последующим переключением на комбинированный режим иммунотерапии — по принципу когорты «сэндвич» в исследовании SECOMBIT.

Результаты поиска оптимальной последовательности между комбинированной таргетной и иммунотерапией в монорежиме представлены в итальянском ретроспективном анализе 2021 г. На фоне применения ТТ в первой линии, особенно в группе с благоприятным прогнозом, отмечалась статистически значимо лучшая ВБП, чем при использовании ИКТ в монорежиме, даже в пятилетней перспективе. Оптимальная последовательность лечения не всегда может быть универсальной для всех подгрупп пациентов в общей популяции. Требуются дополнительные данные для выбора индивидуальных подходов к лечению. Благодаря полученным результатам наметился тренд в выборе оптимальной последовательности терапии, но необходимы дальнейшие исследования по поиску предиктивных биомаркеров для определения наиболее оптимального режима лечения для каждого пациента с МК.

СОБСТВЕННЫЙ ОПЫТ

Уже много лет в наше отделение химиотерапии Московской городской онкологической больницы № 62 каждую неделю поступают 1–2 пациента с BRAF-положительной ММК, а за год таких больных насчитывается несколько десятков. Поскольку всем им доступны те же таргетные и иммуноонкологические препараты, о которых говорилось выше, мы лечим их чаще всего по описанным нами алгоритмам. И, как правило, получаем результаты, близкие к тем, о которых сообщают зарубежные онкологи.

Больные с BRAF-положительной ММК делятся на две достаточно четкие и понятные группы. Примерно две трети от общего числа таких пациентов относятся к группе благоприятного прогноза без крайне агрессивного развития опухоли. Это чаще всего пожилые люди с малым объемом новообразования, нормальным уровнем ЛДГ и без метастатического поражения висцеральных органов. С чего ни начни лечение этих больных, результат будет хороший. Но на фоне иммунотерапии (ИТ) он выглядит лучше с точки зрения отдаленной выживаемости, поскольку у активированного иммунитета больше шансов подавить прогрессирование опухоли именно в долгосрочной перспективе. Для таких пациентов низкого риска целесообразно в первой линии выбирать не таргетные препараты (пока опухоль еще не начала под их воздействием становиться поликлональной), а иммуноонкологические — в частности, комбинации ниволумаба с ипилимумабом или пембролизумабом.

В группе же неблагоприятного прогноза мы находимся в сложном положении. Помочь таким пациентам в долговременной перспективе пока очень трудно. Здесь мы сталкиваемся с крайне агрессивным течением меланомы, обширным метастатическим поражением висцеральных органов (например, печени, костей, мозга и легких), высоким уровнем ЛДГ. Эти больные чаще молодого возраста, среди них больше женщин. Они редко дают полный ответ на иммунотерапию. Многие из них даже первично резистентны к такому лечению.

В первой линии здесь нужно выбирать комбинированную ТТ. Первоначальная чувствительность к ней больных неблагоприятного прогноза достаточно высока. Обычно мы быстро получаем здесь хороший ответ, однако так же быстро (уже через 6–9 месяцев) наступает и рефрактерность к ТТ. Поэтому для этой группы больных более предпочтительны следующие варианты лечения: либо уже на старте борьбы с опухолью назначить триплет — тройную комбинацию двух таргетных препаратов и анти-PD‑1/PDL‑1 антитело атезолизумаб (или пембролизумаб), либо достичь хорошего ответа на двухмесячной комбинированной ТТ, а когда у больного наступит улучшение, перейти на иммунотерапию двумя ингибиторами контрольных точек. Результат в отдаленной перспективе здесь будет несколько лучше, но отнюдь не блестящий. Поэтому говорить о серьезных успехах в терапии больных меланомой крайне агрессивного течения, где очень высокая поликлональность опухоли позволяет ей быстро ускользать от любого нашего воздействия, а не только от иммунной или таргетной терапии, пока не приходится. Сегодня нам очень не хватает маркеров, которые подсказали бы, с чего начинать и как лечить дальше таких пациентов, чтобы решить их главную проблему — невозможность добиться стойкой ремиссии.

Коллеги спросят: а почему бы не посмотреть уровень PD-L1‑экспрессии? Действительно, чем выше у пациента с ММК и неблагоприятным прогнозом экспрессия PD-L1, тем больше шансов, что он ответит на иммунотерапию. Но это вовсе не означает, что пациентам с низкой или отсутствующей экспрессией такое лечение пользы не принесет. Часть из них дают на него неплохой ответ. Поэтому экспрессия PD-L1 — это некое вероятностное событие в плане выбора терапии, точным этот маркер не назовешь. Другие маркеры на сегодняшний день не показали своей рутинной клинической значимости. И пока на подходе к онкологической практике мы не видим ничего обнадеживающего. Однако надеемся, что надежные маркеры будут созданы и мы сможем их применять.

И мы все же ожидаем, что уже в обозримом, а не далеком будущем эффективность лечения обсуждаемой нами опухоли удастся повысить благодаря применению либо мощного блокатора неоангиогенеза ленватиниба, либо препаратов нового класса — моноклональных антител, конъюгированных с цитостатиками, иначе называемых таргетными цитостатиками. Думается, это самые перспективные на сегодня препараты для продолжения нашего наступления на BRAF-мутированную меланому наиболее агрессивного течения.

                                                                                                                                                                  Александр Рылов, к.м.н.