Микробная экология: есть ли связь с ожирением и сахарным диабетом?

Актовую лекцию под таким названием прочитал на XVII Московском городском съезде эндокринологов «Эндокринология столицы — 2021» заслуженный врач РФ, профессор Ашот Мусаелович Мкртумян. В центре его внимания оказалась роль микробиома кишечника в работе иммунной системы, патогенезе сахарного диабета и ожирения.

ЗАБЫТЫЙ ОРГАН

Микробиом нашего тела — это так называемый забытый орган, который древнее нас и богаче геномом. Не составляющие микрофлору кишечника бактерии к нам, а мы с вами прижились к ним в ходе эволюции. Общий их вес — около 1,5 кг. Речь идет примерно о 1500 видах различных микроорганизмов, среди которых преобладают 4 большие группы — Асtinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes и Proteobacteria. В кишечнике здорового взрослого человека обитает около 100 триллионов бактерий, что в 3 раза больше, чем число клеток его собственного организма — 37 триллионов. Совокупный геном нашей микробиоты включает приблизительно 3,3 миллиона генов, что в 150 раз больше, чем в геноме человека.

Микробиом следует рассматривать как орган человека, не имеющий четкой структуры. Это организованное сообщество клеток больше похоже на иммунную систему (ИС), чем, скажем, на печень. Изменения кишечной микробиоты (дисбиоз) связывают с повышенной частотой развития хронического стресса, ожирения и резистентности к инсулину, сахарного диабета (СД), метаболического синдрома (МС), аллергии, аутоиммунных реакций, инфекций, функциональных и воспалительных расстройств, таких как синдром раздраженного кишечника (СРК) и его воспалительные заболевания.

Когда мы думаем о микробах, обычно вспоминаем холеру, чуму, брюшной тиф, некротический фасциит, вызываемый плотоядными бактериями, и другие нехорошие вещи. Отрицательное отношение к микробам привело к негативным последствиям. Ограничение в раннем детстве контактов с инфекционными агентами, симбиотическими микроорганизмами, такими как кишечная флора, вирусами и паразитами, увеличивает восприимчивость к аллергическим и иммунным заболеваниям, подавляя естественное развитие иммунной системы. Отсутствие воздействия таких микроорганизмов и агентов приводит к нарушениям в формировании иммунной толерантности.

О положительной роли бактерий, населяющих наш организм, говорит и тот факт, что кишечная микробиота вовлечена в программируемое развитие головного мозга и нейрогуморальных систем ответа на стресс. Бактерии кишечника позитивно влияют на процессы нейроонтогенеза, биохимические реакции в головном мозге и поведение. Типичный эффект модификации кишечной микробиоты — изменение ответа гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой системы на стресс. Блуждающий нерв играет критически важную роль в опосредовании влияния некоторых кишечных микроорганизмов на головной мозг и, соответственно, на поведение. В последнее время наблюдается рост заболеваемости тяжелыми формами инфекции, вызываемой Clostridium difficile, а также увеличение смертности от нее. Возможности терапии ограничены. Со временем противомикробные препараты теряют свою эффективность. Рецидивы заболевания особенно сложны для лечения. Расширенная терапия с пероральным приемом ванкомицина стоит дорого и помогает не всегда, в то время как трансплантация фекальной микробиоты является безопасным, недорогим и эффективным терапевтическим методом. Около 90 % пациентов избавляются от инфекции благодаря такой процедуре.

КИШЕЧНЫЙ БАРЬЕР

Накоплен огромный объем доказательств, подтверждающих роль кишечной микробиоты в регуляции функции кишечного барьера. Микробные факторы могут изменять его, предотвращая желудочно-кишечное заболевание, или способствовать его развитию. Понимая роль кишечной микробиоты в поддержании функционального барьера кишечника, можно разрабатывать целенаправленные стратегии профилактики и лечения СД и других заболеваний. Клетки кишечника постоянно подвергаются воздействию бактерий и продуктов распада пищи. Это основное место, где антигены распознаются путем взаимодействия с ИС, которая тесно интегрирована с клетками кишечника. Обработка проходящих через кишечник антигенов имеет решающее значение для формирования иммунной толерантности, иммунного распознавания, а во многих случаях и глубокого иммунного ответа на эти антигены.

Таким образом, целый ряд процессов развития ИС тесно связан с микробиотой кишечника. Это дифференцировка клетокредшественников в T-лимфоциты CD4, выработка цитокинов клетками Th1/Th2, синтез бактерицидных ангиогенинов — полипептидов, вовлеченных в процесс образования новых сосудов, активация дендритических клеток, поддержание баланса клеток Th1/Th2/Th3, активация естественных киллеров, выработка IgA, экспрессия главного комплекса гистосовместимости в эпителии. Доказана важная роль в этих процессах B. fragilis, B. thetaiotaomicron, Lactobacilli и спорообразующих бактерий.

ИС кишечника активно участвует в защите от вирусов. Чтобы пройти через кишечный эпителий или реплицироваться в нем, вирусы должны столкнуться с рядом препятствий, начиная с ресничек и гликокаликса, где они могут быть нейтрализованы иммуноглобулинами, секретируемыми клетками ИС. Плотные соединения и спайки также препятствуют проникновению вирусов через эпителиальный барьер. Но, увы, вирусы научились прокладывать себе путь через эпителий, используя в качестве рецепторов компоненты структур межклеточной адгезии.

Когда барьер кишечника теряет защитные функции и кишечная трубка становится «дырявой», не только вирусы, но и эндотоксины различных бактерий, а также другие продукты, как и сами бактерии кишечника, могут просачиваться в кровь. Это признак нарушения иммунной защиты кишечной трубки, а также расстройства обмена веществ, особенно дисгликемии, связанной с инсулинорезистентностью.

ОЖИРЕНИЕ И МИКРОБИОТА

Ожирение — это хроническое заболевание, связанное с нарушением баланса между поступлением энергии и ее расходованием. Способна ли микробиота контролировать эти важные функции? Достаточно ли будет одного только пре-, про- или синбиотика для восстановления нормального индекса массы тела? Ответ однозначный: нет! В то же время борьба с ожирением крайне важна в связи с высоким риском ряда заболеваний, к развитию которых приводит избыточный вес (СД, неалкогольный стеатогепатоз, сердечнососудистые патологии, а также почечная дисфункция и рак).

А есть ли место в борьбе с ожирением применению пре-, про- или синбиотиков в этом контексте? Ответ — да, при условии, что правильно выбраны ключевые субпопуляции кишечных бактерий и идентифицированы специфические мишени в результате оценки кишечной микробиоты. Благодаря изменениям кишечной микробиоты с помощью про- и пребиотиков можно модифицировать молекулярно-клеточные мишени нашего тела, задействованные в контроле кишечного барьера, воспаления и эндотоксемии, отложения жира, стеатоза и эндокринной функции, связанной с аппетитом и энергетическим метаболизмом.

Через 6 недель после инфузии микробиоты от тощих доноров у реципиентов увеличилась чувствительность к инсулину, поскольку средняя скорость исчезновения глюкозы из крови повысилась с 26,2 до 45,3 моль/кг/мин. Увеличился и объем бутират-вырабатывающей кишечной микробиоты. Бутират (масляная кислота) имеет важное значение для здоровья кишечника и работы мозга. Она задействована в механизмах подавления аутоиммунных реакций, расщепления излишнего жира в организме, снижает риск ряда онкозаболеваний. Следовательно, воздействуя на кишечную микробиоту, можно создавать терапевтические средства для увеличения чувствительности к инсулину и уменьшения степени ожирения.

МИКРОБИОМ И СД 1 ТИПА

Основной генетический вклад в предрасположенность к СД 1 типа вносят гены системы HLA, кодирующие молекулы 2‑го класса главного комплекса гистосовместимости человека. Известно около пятидесяти HLA-генов, существенно влияющих на риск развития СД 1 типа. Восприимчивость к нему обусловлена генетически и, возможно, связана с вирусной инфекцией. Подобная инфекция может быть одной из причин развития СД 1 типа, когда собственная ИС постепенно разрушает бетаклетки островков Лангерганса, производящие инсулин, в результате чего люди вынуждены принимать инсулин пожизненно.

Виновниками такой инфекции могут быть энтеровирусы, обитающие в ЖКТ и являющиеся неотъмлемой частью кишечной микробиоты. Одним из вариантов аутоиммунной реакции, ведущей к заболеванию СД 1 типа, является установление стойкой энтеровирусной инфекции бета-клеток, которая может привести к усиленной секреции хемокинов. Эти молекулы облегчают инфильтрацию панкреатических островков иммунными клетками с последующим запуском аутоиммунного процесса против инсулин-секретирующих клеток.

Что же мы можем сделать с микробиомом, чтобы повлиять на СД 1 типа? Одно из решений этой проблемы состоит в использовании пробиотиков с культурами (так называемых) хороших бактерий. Исследование TEDDY доказало, что пробиотики, принимаемые детьми, могут влиять на развитие СД 1 типа. Это текущее проспективное когортное исследование продолжалось с 2004 по 2010 год при участии 7473 детей с высоким генетическим риском СД 1 типа. К июлю 2011 года у 355 детей появились островковые аутоантитела и у 86 малышей прогрессировал СД 1 типа.

Другое исследование обнаружило, что грудное вскармливание (ГВ) снижает вероятность развития СД 1 типа. В более чем 155 тысячах пар «мать и ребенок» отсутствие ГВ увеличивало на 229 % вероятность развития этого эндокринного заболевания. Ведь уже доказано, что ГВ незаменимо для формирования микробиоты кишечника у новорожденного. У детей, лишенных материнского молока, наблюдался дисбактериоз кишечника, что и послужило причиной повышения риска СД 1 типа.

МИКРОБИОМ И СД 2 ТИПА

Назначение пробиотиков при СД 2 типа оказывает заметные позитивные влияния на маркеры контроля диабета, воспаление и окислительный стресс. В рандомизированном двойном слепом исследовании 45 пациентов с СД 2 типа в течение 6 недель пили молоко, включающее бактерии L. acidophilus и B. аnimalis, а контрольная группа — обычное молоко. У пациентов, получавших молоко с пробиотиками, уменьшился уровень гликированного гемоглобина, снизилось значение липопротеинов низкой плотности, а также провоспалительных цитокинов.

В другом рандомизированном и контролируемом исследовании 62 пациента с СД 2 типа в течение 6 недель ели «синбиотическую» пищу, включающую бактерию L. sporogenes и инулин, что привело к снижению гликемии натощак, уменьшению уровня сывороточного инсулина и С-реактивного белка. Микрофлора кишечника играет важную роль в профилактике СД обоих типов или, напротив, в запуске этих болезней, чему может способствовать дисбактериоз.

Состав микробиоты хорошо изучен и выявлены «хорошие» бутират-продуцирующие микробы, с помощью которых можно будет успешно бороться с метаболическими нарушениями, в том числе с ожирением и СД, дислипидемией, НАЖБП и другими болезнями. Необходимо более глубокое понимание механизмов действия отдельных штаммов микробиоты и их комбинаций на организм человека. Требуется дальнейшее изучение процессов, обеспечивающих стабильность микробной экосистемы.

Подготовил
к. м. н. Александр Рылов