Эндокринологи не так часто вспоминают о мелатонине, что не совсем логично: ведь этот уникальный гормон и молекула-хронобиотик в одном лице синхронизирует с окружающей средой циркадианные ритмы, метаболические процессы и пищевое поведение человека.

НОЧНОЙ ГОРМОН

Мелатонин, индольное производное триптофана, обладает антиоксидантными свойствами. Считается, что именно антиоксидантная функция является древнейшей для этого соединения, которое синтезируется большинством живых организмов. Анти оксидантные эффекты мелатонина реализуются без участия рецепторов к нему и заключаются в ингибировании образования свободных радикалов, защите клеток от оксидативного стресса и предотвращении мутаций ДНК.

У позвоночных, включая человека, секреция мелатонина происходит как на периферии, в энтерохромаффинных клетках, так и в центральной нервной системе (ЦНС), а именно — в эпифизе. Секреция эпифизарного мелатонина находится под контролем супрахиазмальных ядер (СХЯ) продолговатого мозга.

В ответ на раздражение фоторецепторов сетчатки дневным светом происходит высвобождение норадреналина из синапсов нервных волокон, идущих от супрахиазмальных ядер к эпифизу, и блокируется превращение триптофана в мелатонин.

Выработка мелатонина происходит исключительно в темное время суток. При искусственном освещении синим светом (460–480 нм) интенсивностью от 60 до 130 люкс в ночное время синтез мелатонина тормозится. В квартире источником такого света являются люминесцентные лампы и экраны электронных приборов. Эти два фактора (синхронизация с циклом день/ ночь и блокирование искусственным освещением) обусловливают роль мелатонина как хрономолекулы, которая синхронизирует внутренний циркадианный ритм организма с внешней средой.

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Рецепторы к мелатонину находятся в ряде областей ЦНС, в жировой ткани, островках поджелудочной железы, печени и других органах. Через них мелатонин реализует не только необходимые для организма функции антиоксиданта и хронобиотика, но и свои не менее важные метаболические эффекты: влияние на углеводный обмен, секрецию инсулина, лептина, адипонектина, пролиферацию адипоцитов и пищевое поведение.

Фактически биологическая роль мелатонина у человека как вида с дневной активностью заключается в том, чтобы инициировать в ночную фазу приспособительные механизмы для отдыха (сон, снижение артериального давления, температуры и секреции кортизола, повышение резистентности к инсулину и уменьшение толерантности к глюкозе) и с помощью отсроченных эффектов подготовить физиологию и поведение для адаптации к дневной активности (пробуждение, повышение АД, увеличение чувствительности к инсулину и толерантности к глюкозе).

При этом ежедневная секреция мелатонина ночью и контраст между его высокой концентрацией в темное время суток и очень низкой — в дневные часы помогают правильно настроить внутренние циркадианные часы человека, чтобы физиология и поведение были синхронизированы с циклом день/ночь. Мелатонин контролирует циркадианные часы в клетках Лейдига, ооцитах, клетках коры надпочечников, сетчатке, фибробластах кожи, кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках миометрия. Даже микробиота и паразитические организмы могут синхронизироваться с помощью мелатонина хозяина. Отсутствие или уменьшение разницы между концентрациями мелатонина днем и ночью может привести к сбою в работе внутренних часов. Благодаря своим свойствам и механизмам действия мелатонин регулирует метаболизм практически в каждом типе клеток.

ВЛИЯНИЕ НА УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН

Немедленный эффект секреции мелатонина, проявляющийся в ночное время, — это выживание β-клеток поджелудочной железы, сохранение их массы и функции. Для фазы сна (ночной для человека) характерны отсутствие поступления пищи и использование накопленной днем энергии для поддержания жизни. Эта фаза суточного цикла характеризуется снижением уровня глюкозы и инкретинов, резистентностью к инсулину, усилением глюконеогенеза и гликогенолиза в печени.

Отсроченные эффекты мелатонина за пускаются ночью, но реализуются только в течение следующего дня. За их счет гормон подготавливает повышение чувствительности к инсулину и сенсибилизацию рецепторов к глюкагон-подобному пептиду 1 (ГПП‑1) в дневное время, повышение чувствительности поджелудочной железы к глюкозе. Фаза бодрствования (дневная для человека) связана с возрастанием секреции инсулина, чувствительности клеток к нему и толерантности к глюкозе. В этой фазе происходит гликолиз в печени и мышцах, синтез гликогена, блокируется глюконеогенез в печени.

Важность регулярной секреции мелатонина, определяющей высокую чувствительность к инсулину в дневные часы, продемонстрирована в нескольких клинических и эпидемиологических исследованиях, показывающих связь между сниженной продукцией мелатонина, инсулинорезистентностью и высоким риском развития сахарного диабета 2 типа.

ВОЗДЕЙСТВИЕ НА ЖИРОВОЙ МЕТАБОЛИЗМ

Исследования показывают, что под действием мелатонина белая жировая ткань превращается в бурую, тем самым способствуя лучшему контролю массы тела. Наблюдаемые эффекты ставят вопрос о том, Отсроченные эффекты мелатонина запускаются ночью, но реализуются в течение следующего дня Нарушение синтеза мелатонина при увеличении ночного освещения индуцирует дневную инсулинорезистентность влияет ли мелатонин на синтез и секрецию двух основных адипокинов, участвующих в энергетическом обмене: лептина и адипонектина.

Было показано, что лептин, мелатонин и инсулин активируют одни и те же внутри клеточные сигнальные пути. Предполагается, что из-за этого мелатонин может регулировать действие инсулина на адипоциты и влиять на чувствительность рецепторов гипоталамуса к лептину и инсулину. А кроме того — передавать информацию о жировом запасе в гипоталамус и способствовать коррекции энергетического баланса.

Однако результаты исследований, в том числе по оценке уровня лептина на фоне введения экзогенного мелатонина, пока остаются противоречивыми. Скорее всего, это связано с тем, что в проведенных исследованиях режимы приема препарата и его дозы не соответствовали физиологическому ритму секреции мелатонина у человека, поэтому адекватно интерпретировать результаты этих работ невозможно.

Другой адипокин, секретируемый жиро‑ вой тканью, — это адипонектин. Его уровень соотносится с мелатонином. Прием последнего приводит к восстановлению уровня адипонектина в плазме у пациентов с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени. Предполагают, что противовоспалительный эффект мелатонина может быть частично опосредован повышением уровня адипонектина.

ПИЩЕВОЕ ПОВЕДЕНИЕ

Ритм приема пищи синхронизирован с циклом день/ночь. В ответ на выделе ние мелатонина в ночные часы происходит блокирование орексигенных и стимуляция анорексигенных сигналов в ЦНС, что при водит к снижению потребления пищи. После окончания действия мелатонина на рецепторы возникает голод. Таким образом мелатонин участвует в регуляции цикла голод/насыщение. Недостаточная секреция мелатонина приводит к увеличению аппетита и ассоциирована с компульсивным перееданием, пищевыми аддикциями и синдромом ночной еды.

Поскольку современное общество не за висит от источников дневного освещения и ориентировано на круглосуточную активность, влияние социальных факторов на количество, качество и, самое главное, время приема пищи огромно. Часто прием пищи смещается на ночные часы в связи с рабочим графиком. Ночное освещение задерживает начало секреции мелатонина в организме и снижает его пик.

Все эти особенности влияния мелатонина на организм позволяют рассматривать нарушения его синтеза как одно из звеньев патогенеза экзогенно-конституционального ожирения и обосновать возможность применения препаратов мелатонина у лиц с этим заболеванием. Неоднократно показана эффективность подобных препаратов в испытаниях in vitro и на животных, есть данные о влиянии препаратов мелатонина на снижение массы тела и резистентности к инсулину у человека. Для продвижения в этом направлении требуются дальнейшие проспективные контролируемые исследования и сравнение эффективности разных режимов лечения мелатонином.