9 ноября 2021 года, в первый день работы XXV Российского онкологического конгресса, состоялся сателлитный симпозиум, вызвавший большой интерес у слушателей. На сессии освещались результаты первой в России наблюдательной программы применения иммунотерапии у пациентов с меланомой FORA. Итак, исследования реальной клинической практики — в чем их ценность для клинициста?

Открывая заседание, председатель Светлана Анатольевна Проценко, д. м. н. (ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург) подчеркнула, что FORA действительно является первой в нашей стране наблюдательной программой в области иммунотерапии (ИТ) меланомы. Препарат пролголимаб (Фортека^®) зарегистрирован в России в апреле 2020 года — таким образом, с учетом сроков проведения клинического исследования MIRACULUM сегодня накоплен 3-летний опыт наблюдения за пациентами с метастатической/неоперабельной меланомой, получавшими данный препарат. Предваряя выступления докладчиков, Светлана Анатольевна сообщила, что результаты MIRACULUM и реальная клиническая практика оказались практически идентичными. Такое совпадение данных исследования и реальной практики председатель назвала уникальной ситуацией.

РЕЗУЛЬТАТЫ В ЦИФРАХ

Кандидат медицинских наук Кристина Вячеславовна Орлова (ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва) начала свой доклад «Пролголимаб — данные реальной клинической практики в эпоху чек-поинт ингибиторов: новое веяние или необходимость?» с обсуждения вопроса, действительно ли так важны данные реальной клинической практики (ДРКП). Спикер напомнила о международном опыте сбора ДРКП и выводах, касающихся клинических доказательств преимуществ и/или рисков применения медицинских продуктов на основании этих данных.

Согласно руководству FDA, ДРКП также являются достаточным основанием для внесения изменений в официальную документацию к продукту. Участников клинических исследований докладчик назвала «идеализированными пациентами», которые отличаются от реальных больных, с которыми врач сталкивается в ходе работы. Именно это стало отправной точкой для инициирования программы FORA, в которую включаются все пациенты на территории РФ с любым статусом ECOG и другими клиническими характеристиками, с морфологически подтвержденным диагнозом метастатической и/или неоперабельной меланомы кожи, слизистой, увеальной, метастатической меланомы без выявленного первичного очага (ВПО), которым была назначена терапия пролголимабом и проведено хотя бы одно введение препарата.

Основная цель наблюдательной программы FORA — описать безопасность препарата пролголимаб в стандартном режиме дозирования (1 мг/кг каждые две недели) у пациентов с метастатической или неоперабельной меланомой в рутинной практике. У всех пациентов и в отдельных подгруппах оцениваются частота объективных ответов (ЧОО), частота достижения контроля за заболеванием, выживаемость без прогрессирования (ВБП: 6-месячная, 12-месячная, медиана ВБП), общая выживаемость (ОВ: 6-месячная, 12-месячная, медиана ОВ). Учитывается, что первоначальную радиологическую оценку эффективности терапии препаратами на основе моноклональных антител (МКА) — блокаторами PD1 или CTLA4 — рекомендовано проводить не ранее чем через 12 недель после начала терапии, а повторные исследования — через 8–12 недель, если нет признаков выраженного клинического прогрессирования раньше этих сроков.

С октября 2020 по октябрь 2021 года в программу были включены 214 пациентов, для оценки доступны данные 108 больных, но предполагается, что всего в программу FORA будет набрано не менее 350 участников. Средний возраст участников составил 62 года. 77,1% составили пациенты с меланомой кожи, а 6,9 % — с меланомой слизистых и увеальной меланомой, что позволяет делать выводы о применении пролголимаба при меланоме как часто встречающейся, так и редкой локализации. В 68,7 % случаев пролголимаб назначался в качестве первой линии терапии. У 78,5 % пациентов имелись отдаленные метастазы, в том числе в центральную нервную систему (ЦНС). Мутация гена BRAF была выявлена у 29 % участников. 36 % имели сопутствующие заболевания, в том числе аутоиммунную патологию (13 %), хроническую болезнь почек (ХБП, 7,8 %), гепатит В и ВИЧ-инфекцию (по 1,3 %).

Полный и частичный ответ на терапию пролголимабом был отмечен у 38,5 % участников с меланомой без ВПО и у 38,4 % пациентов с меланомой кожи. При увеальной меланоме частота частичных ответов составила 25 %. Контроля над заболеванием удалось достичь у 62,8 % пациентов с меланомой кожи. ЧОО на 1 и 2-й линиях терапии составила 38,4 %, среди всех пациентов — 36,1 %. ЧОО не зависела от уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), статуса ECOG и мутации в гене BRAF.

У 88 % пациентов не были зарегистрированы нежелательные явления (НЯ) терапии, частота значимых НЯ (3–4-й степени) составила всего 2 %. Докладчик резюмировала, что терапия пролголимабом в реальных клинических условиях является хорошо переносимой, обладает контролируемой и предсказуемой токсичностью и эффективностью с возможностью достижения порядка 40 % объективных ответов у пациентов с меланомой различных локализаций, что соответствует данным регистрационного исследования.

По собственному опыту К.В. Орлова отметила высокую скорость наступления клинического эффекта пролголимаба. В подтверждение спикер привела клинический случай, когда за 6 месяцев терапии пролголимабом у пациента 84 лет с рядом коморбидных состояний массивный местно-распространенный первичный очаг меланомы кожи визуально значимо уменьшился в размерах, а за год терапии удалось достичь полной ремиссии заболевания. При этом НЯ не отмечалось, как и обострения сопутствующей патологии. Докладчик пригласила коллег принять участие в наблюдательной программе FORA и делиться своим опытом работы с препаратом пролголимаб у пациентов с метастатической/неоперабельной меланомой в условиях РКП.

ПАЦИЕНТЫ РАЗНЫЕ — РЕЗУЛЬТАТ ОДИН

Главный редактор нашей газеты, доктор медицинских наук Николай Владимирович Жуков (ФГБУ «НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева», Москва) представил сообщение на тему «Больной на приеме и пациент из клинических исследований. Одно лицо или два разных человека?» Спикер смоделировал ситуацию, когда практикующий врач назначает пациенту препарат, основываясь на результатах клинических исследований III фазы. Можно ли рассчитывать на аналогичную пользу от применения препарата в реальной жизни, если пациент соответствует критериям включения в исследование лишь по виду, стадии и линии лечения злокачественного новообразования (ЗНО), обычно указываемым в показаниях к применению препарата?

Докладчик напомнил, что в исследования включаются не совсем обычные больные, зачастую в лучшую сторону отличающиеся от пациентов, с которыми врачи сталкиваются в рутинной практике. Для формирования однородной когорты участников дизайн клинических исследований строится с использованием критериев отбора, среди которых не только диагноз, стадия ЗНО и предлеченность больного, но и возраст, многочисленные лабораторные показатели, особенности биологии опухоли, сопутствующие состояния и т. д. В итоге в протокол включаются пациенты, отличающиеся от усредненной популяции. И нередко может оказаться, что реальный пациент, формально подходящий под показания к назначению препарата, — совсем не тот больной, который включался в регистрационное исследование.

Н.В. Жуков привел данные, согласно которым около половины (45 %) пациентов с метастатической меланомой, получающих лечение в рамках рутинной клинической практики, не подошли бы даже под формальные критерии исследования III фазы, послужившего поводом для регистрации препарата, который они получают, причем зачастую под многие критерии одновременно. Кроме того, врачи, занимающиеся клиническими исследованиями, уже имеют определенный опыт и на основании собственных представлений могут не включать в протокол пациентов, которые, по их мнению, имеют высокую вероятность проявления токсичности и/или неудачи лечения, даже если этот пациент подходит под формальные критерии отбора. Но при этом в рутинной практике этот же врач вполне может назначить тот же самый препарат этим же пациентам.

При интерпретации результатов многоцентровых интернациональных исследований также нужно учитывать особенности популяций пациентов и работу систем здравоохранения в разных государствах, особенно если речь идет о показателе ОВ. Это иллюстрируется данными о различии в эффективности и безопасности одних и тех же препаратов у представителей различных этнических групп или в зависимости от региона проживания пациента (например Евросоюз/США против других стран мира) даже в рамках рандомизированных многоцентровых исследований.

В подтверждение спикер привел пример существенной разницы в показателях ОВ у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) по данным исследования Keynote 024 и исследований РКП применения ингибитора иммунных контрольных точек (иИКТ) пембролизумаба. Аналогичная ситуация сложилась вокруг исследования CheckMate 067, в которое включались пациенты с метастатической меланомой: показатели 2-летней ОВ в протоколе и РКП отличались на 7 % в пользу клинического исследования.

Николай Владимирович сообщил, что данное явление очень часто наблюдается при изучении и дальнейшем применении иИКТ и других вариантов лечения в онкологии. Таким образом, использование критериев отбора необходимо для масштабных клинических исследований, т.к. позволяет минимизировать влияние сторонних факторов, быстрее и лучше определить эффективность препарата, сгладить национальные особенности пациентов и зарегистрировать препарат сразу в нескольких странах мира. Но в результате популяция пациентов РКП может значительно отличаться по характеристикам от выборки клинического исследования.

Минимизировать эти влияния позволяют более широкие критерии отбора для исследований, меньшая степень самоцензуры доктора и проведение клинических исследований в той же стране, где планируется дальнейшее применение препарата. Именно так проводилось регистрационное исследование препарата пролголимаб (Фортека^®): в него была включена только российская популяция. В силу доступности в рутинной практике на тот момент препаратов той же группы в исследование чаще включались более тяжелые пациенты (по остаточному принципу). Процедура взаимодействия производителя с регуляторами не усложнялась бюрократическими препятствиями, что снижало степень самоцензуры докторов в отношении отбора пациентов. Все это ожидаемо приблизило больных, включаемых в исследование, к реальной популяции российских пациентов с меланомой, подлежащих лечению с помощью иИКТ.

Так был получен закономерный результат: данные в отношении ЧОО и контроля за заболеванием, а также о переносимости терапии в регистрационном исследовании MIRACULUM и наблюдательной программе FORA оказались практически идентичными. Н.В. Жуков выразил обоснованную надежду, что на этапе, когда сроки наблюдения за больными в исследовании MIRACULUM и программе FORA сравняются, позволив оценить уже отдаленные результаты лечения в рамках наблюдательного исследования, мы еще раз убедимся, что пролголимаб в РКП работает так же эффективно, как это было показано в клиническом испытании.

КАЖДЫЙ ПАЦИЕНТ УНИКАЛЕН

Член-корреспондент РАН Евгений Наумович Имянитов (ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» МЗ РФ, Санкт-Петербург) в начале своего доклада «Ценность RWD/RWE (Real World Data/Real World Evidence)» призвал коллег помнить, что цель любого регистрационного исследования — регистрация препарата. Весь процесс оплачивается разработчиком данного лекарственного средства, и выполняются только те процедуры, которые необходимы для регистрации, что само по себе создает конфликт интересов. Последующие схемы лечения, как правило, не оцениваются. Большим недостатком выборки исследований спикер также назвал невключение в регистрационные протоколы пациентов с первично-множественными опухолями.

Например, парадоксальная стимуляция роста опухоли без мутации в гене BRAF была показана в ходе пострегистрационной практики применения вемурафениба — ингибитора BRAF-киназ. Оказалось, что вемурафениб работает только при меланоме у пациентов, у которых заболевание было вызвано мутацией V600E BRAF. Если же у больного наблюдается множественный опухолевый процесс и часть популяции опухолевых клеток не несет мутацию BRAF, то в ходе лечения вемурафенибом и дабрафенибом может быть получена стимуляция скрытых опухолей без мутации. Выходом является назначение этих препаратов с МЕК- ингибиторами, но к этому удалось прийти лишь в ходе реальной клинической практики.

Исследования не дают полного представления о НЯ 1–2-й степеней, т. к. они не влияют на ход исследования и не предполагают нерегулярной явки пациентов на визиты, между тем такие ситуации в рутинной практике не являются редкостью. Сегодня мы стремимся к персонифицированному подходу в медицине, поэтому все большее значение приобретает работа в формате клинического случая, а не обобщенной выборки рандомизированного исследования. Каждый пациент, оказавшийся на приеме у онколога, может быть тем самым уникальным больным, у которого будет обнаружена нетипичная для данной локализации опухоли мутация или редкий вариант множественных точечных мутаций. Один случай может изменить врачебную практику. На текущий момент накоплен и продолжает пополняться огромный массив данных, которые доступны врачам в электронном виде, однако располагать RWD недостаточно — нужно на их основе формировать выводы, т.е. RWE.

Докладчик подчеркнул ключевые отличия пролголимаба от ниволумаба и пембролизумаба. Ниволумаб и пембролизумаб также восстанавливают противоопухолевую активность Т-лимфоцитов, но особенностью их действия является привлечение макрофагов, которые могут уничтожать часть популяции активированных Т-лимфоцитов. Пролголимаб представляет собой генно-инженерное анти-PD1 антитело, которое в результате мутации в кодирующем его гене имеет измененный Fc-фрагмент, препятствующий привлечению макрофагов и фагоцитозу активированных противоопухолевых Т-лимфоцитов. Это, согласно мнению докладчика, позволяет отнести пролголимаб к препаратам анти-PD1 нового поколения.

Не соглашаясь с мнением предыдущего спикера о наличии опций для терапии меланомы, Е.Н. Имянитов объяснил включение в исследование MIRACULUM пациентов в более тяжелом состоянии, чем в других протоколах фактическим отсутствием таких опций. При этом полученные результаты были не хуже, чем в исследованиях более «старых» препаратов той же группы: 3-летняя общая продолжительность жизни в исследованиях MIRACULUM (пролголимаб), Keynote 006 (пембролизумаб) и CheckMate 067 (ниволумаб) составила 55, 51 и 52 % соответственно. И результаты проводимой на текущий момент наблюдательной программы FORA, по сути, воспроизводят данные регистрационного исследования пролголимаба MIRACULUM.

                                                                                                       Ольга Безрукова, к.м.н.