Недостающее звено каскада свертывания

Для лечения больных гемофилией применяются препараты, которые восполняют недостающий фактор свертывания крови. Проводимая терапия позволяет пациентам жить практически полноценной жизнью. К сожалению, не обходится без проблем — для введения используемых лекарств необходим венозный доступ, что нередко затрудняет их применение. О новых возможностях лечения гемофилии рассказывает руководитель отдела коагулопатий ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава РФ, д.м.н. Надежда Ивановна Зозуля.

— Надежда Ивановна, напомните, пожалуйста, что известно о гемофилии.

— Гемофилия — заболевание хорошо изученное. Суть его заключается в том, что в результате генетического дефекта нарушается продукция факторов свертывания крови, которые участвуют в гемостазе. При дефиците или полном отсутствии VIII фактора свертывания крови мы говорим о гемофилии А. Если нарушен синтез IX фактора — это гемофилия В. Она встречается в 5–6 раз реже, поэтому основной наш контингент — это пациенты с гемофилией А. В общероссийском регистре на октябрь 2018 года — это официальные данные Минздрава РФ — насчитывалось около 6,5 тысячи пациентов с гемофилией А и чуть больше 1 тысячи пациентов с гемофилией В.

— Не очень большое количество больных.

— Если говорить в целом о пациентах с нарушениями гемостаза, проявляющимися кровотечениями, которые получают специфическую заместительную терапию, — таких в стране 10 тысяч. Не так уж и мало. Все они обеспечиваются препаратами по программе «12 высокозатратных нозологий», финансирование которой идет из федерального бюджета. Основную их массу составляют пациенты с гемофилией А. Они требуют самого тщательного контроля, потому что клинические проявления у этих пациентов очень вариабельны и у части больных — крайне тяжелые. Напомню, типичное проявление гемофилии — кровоизлияния в суставы. К сожалению, в результате повторяющихся гемартрозов у таких пациентов развивается деформирующая артропатия. Повторяющиеся кровоизлияния приводят к необратимым изменениям, и часть пациентов, которые неправильно лечатся, становятся инвалидами.

— Какие подходы к лечению гемофилии?

— Сегодня современные препараты могут остановить практически любое кровотечение. Лечение гемофилии находится на очень высоком уровне благодаря полноценному обеспечению концентратами факторов свертывания крови. Основным методом лечения до настоящего времени остается прямое замещение недостающего фактора. В частности, у пациентов с гемофилией А мы восполняем дефицит концентратами факторов свертывания крови VIII.

Существует две группы препаратов: плазматические, полученные из человеческой плазмы, и рекомбинантные, созданные генно-инженерным путем. Все они обладают высокой эффективностью, их безопасность подтверждена и клиническими исследованиями, и в ходе рутинной практики лечения. Доступны как отечественные, так и зарубежные концентраты факторов свертывания крови.

Препараты для лечения гемофилии разработаны давно — ими активно пользуются с 60 годов прошлого века. В нашей стране возможность лечения всех пациентов с гемофилией появилась в 2006 году благодаря внедрению государственной программы. Сегодня каждый россиянин, страдающий гемофилией, полностью обеспечен необходимыми лекарственными средствами. Однако адекватное использование доступных препаратов зачастую лимитировано необходимостью частых внутривенных инфузий. К сожалению, все использующиеся в настоящее время препараты для лечения гемофилии вводятся внутривенно. А ведь лечение проводится не полгода-год, это пожизненная терапия.

— С какими еще сложностями приходится сталкиваться при лечении гемофилии?

— В некоторых случаях у ряда пациентов в ответ на введение концентрата фактора могут образовываться специфические антитела к факторам свертывания крови — ингибиторы. Тогда проводимая терапия становится неэффективной. Требуется смена терапии. В таком случае мы применяем препараты с шунтирующим механизмом действия: антиингибиторный коагулянтный комплекс или рекомбинантный активированный VII фактор свертывания крови.

— У многих пациентов развиваются ингибиторы к фактору свертывания крови?

— По данным зарубежных авторов известно, что образование антител происходит у 30 % пациентов, которые только начинают применять заместительную терапию. То есть, по сути, речь идет о детях — мы начинаем лечить человека сразу после верификации диагноза, что происходит преимущественно в детском возрасте. Но в реальной практике среди всех зарегистрированных в России пациентов с гемофилией лишь у 4 % больных обнаружены ингибиторы к факторам свертывания крови. Среди детей число пациентов, имеющих ингибитор, выше и достигает 10 %.

— С чем связана такая разница отечественной статистики с зарубежными данными?

— Возможно, это обусловлено тем, что в Российской Федерации своеобразная история лечения пациентов. Лечиться все они начали практически одновременно — 13 лет назад. А до этого получали разнообразные компоненты крови, единичные инфузии концентратов факторов свертывания крови. Вероятно, это привело к своеобразной иммунной толерантности, которая в России снизила общее количество ингибиторных пациентов. Плюс ко всему у нас далеко не везде налажена точная диагностика ингибиторов. Так что о некоторых пациентах мы просто еще не знаем.

— Как вообще обстоят дела с диагностикой гемофилии?

— С диагностикой у нас дела гораздо лучше. Смело могу утверждать, что на протяжении последних 5–7 лет ситуация все время улучшается. В каждом субъекте Российской Федерации имеется возможность определения активности факторов свертывания крови. А это и нужно, чтобы подтвердить или исключить диагноз гемофилии. Диагноз гемофилии устанавливается, как правило, в раннем детском возрасте, поскольку это наследственный дефект, и клинические проявления наблюдаются сразу, как только малыш начинает активно двигаться. Это заставляет родителей тут же обратиться к врачу.

— Как оценивается течение гемофилии?

— Как и во всем мире, мы различаем 3 формы тяжести этого заболевания с учетом активности фактора свертывания. Если активность фактора менее 1 % — речь идет о тяжелой форме. Активность от 1 до 5 % соответствует гемофилии средней тяжести. Заболевание с активностью фактора свертывания от 5 % до нормы считается легкой формой.

У пациентов с легкой формой гемофилии иногда мы устанавливаем диагноз в подростковом или даже зрелом возрасте. Есть пациенты, у которых болезнь выявлена после службы в армии, при каких-либо обстоятельствах, например при проведении операции, когда начинается кровотечение, которое невозможно купировать. Тогда и возникает подозрение на наличие гемофилии.

— Как часто встречаются различные формы гемофилии?

— В поле зрения гематологов и врачей других специальностей в первую очередь попадают пациенты с тяжелой и среднетяжелой формами заболевания. Из-за этого создается впечатление, что таких пациентов преобладающее большинство. На самом деле около 30 % страдает легкой формой заболевания. Возможно, их больше, но часть из них еще не знает о своей проблеме.

— В российском регистре состоит 6,5 тысячи пациентов. Это преимущественно пациенты со средней и тяжелой формами заболевания?

— В основном да. Хотя там же находятся пациенты с легкой формой. Кстати, клиническая картина не имеет четкой корреляции с тяжестью заболевания. У некоторых пациентов с тяжелой формой заболевание протекает легче, чем у больных с легкой формой. Кровотечения при легкой форме гемофилии могут возникать чаще и быть более тяжелыми, чем при других формах заболевания. Подобные случаи встречаются нередко.

Лечение больных ведется постоянно, его цель — предотвращение любых кровотечений, прежде всего спонтанных. Для этого требуется регулярное введение факторов свертывания. Период полувыведения данных препаратов короткий, поэтому стандартная терапия подразумевает введение VIII фактора свертывания крови 3 раза в неделю, а при гемофилии В IX фактор вводится каждый 4-й день, то есть 2 раза в неделю.

— Человек несколько раз в неделю должен делать внутривенную инфузию?

— Большинство пациентов, кому проводится заместительная терапия, особенно в профилактическом режиме, обучены проведению этих манипуляций и выполняют их сами дома или это делают их родители, опекуны. Конечно, изза необходимости постоянного внутривенного введения препаратов у пациентов появляются проблемы. Многие и хотели бы правильно лечиться, но у них возникают сложности с венозным доступом. Возможны случаи, когда у пациента есть препараты, но он не состоянии ими воспользоваться, потому что не может попасть в вену. Применяются и катетеры, но у небольшого числа пациентов. В последнее время стали чаще использовать центральный венозный доступ, хотя это тоже не выход из ситуации — ведь за самим катетером также требуется уход. Практика показывает, что частота инфицирования при домашнем уходе за центральным катетером крайне высока. И через непродолжительное время их приходится удалять.

Необходимость венозного доступа — это огромная проблема, особенно если речь идет о маленьких пациентах — ведь мы начинаем терапию, как правило, на 2 году жизни.

— Появляются ли новые возможности лечения гемофилии?

— Ученые во всем мире пытаются найти что-то новое. Был целый виток исследований — разработка препаратов пролонгированного действия. Их вводят пациенту не каждый 3-й или 4-й день, а немного реже. Это уже облегчает ему жизнь. Удалось достичь лучших результатов в лечении пациентов с гемофилией В при использовании пролонгированных концентратов фактора свертывания крови IX. Их требуется вводить пациенту раз в две недели. Но для лечения гемофилии А создать препарат с длинным периодом полувыведения пока не удалось.

В октябре 2018 года в России зарегистрирован новый препарат — эмицизумаб — биспецифичное моноклональное антитело, которое имитирует наличие VIII фактора и восстанавливает каскадную цепь свертывания крови — образования тромбина и последующего формирования фибринового сгустка. Препарат вводится подкожно и используется для профилактики кровотечений. Это новый шаг в лечении гемофилии. Пока мы не имеем достаточного опыта практического применения эмицизумаба. В нашей стране лечение проводится всего нескольким пациентам в рамках клинических исследований, участником которых является и наш Центр. Опыт, полученный нами в рамках данных исследований, пока небольшой (на данный момент включено 2 пациента с ингибиторной формой тяжелой гемофилии А), но положительный: ни у одного из участников исследований кровотечений на фоне терапии эмицизумабом не зафиксировано.

Опубликованы данные о возможном возникновении антител к эмицизумабу. Однако клинического влияния на эффективность лечения они не оказывают, то есть действие препарата не нарушают.

Большой плюс эмицизумаба — его продолжительное действие, благодаря чему препарат можно вводить раз в неделю, два раза в месяц или даже раз в месяц с различными дозировками. Но, на мой взгляд, имеющиеся сейчас данные говорят о том, что равновесная концентрация препарата при еженедельном введении выше, чем при использовании его раз в две недели или раз в месяц, что, возможно, снижает риски возникновения спонтанных кровотечений. Безусловно, нужны дальнейшие наблюдения, собственный опыт применения препарата.

— Можно забыть о проблемах?

— Эмицизумаб — профилактический препарат и не может использоваться для остановки кровотечений. А что делать пациенту, когда у него, несмотря на проводимое лечение эмицизумабом, кровотечение возникло? Очевидна необходимость проведения дополнительной гемостатической терапии для купирования геморрагического синдрома в кратчайшие сроки. Двухлетний мировой опыт использования эмицизумаба у пациентов с ингибиторной гемофилией А позволил определить дозировки и кратность введения препаратов шунтирующего действия в случае возникновения кровотечений, что отражено в инструкции по применению эмицизумаба. Однако на настоящий момент нет рекомендаций, что делать в случае хирургического вмешательства: какие препараты безопасно использовать дополнительно, в каких дозах и режимах проводить инфузии. Опыт хирургических вмешательств на фоне применения эмицизумаба накапливается, что со временем позволит выработать алгоритм действий.

Также не решен вопрос контроля за лечением. В соответствии с инструкцией по применению препарата проведение лабораторного мониторинга концентрации препарата, равно как и других параметров свертывания, не является обязательным. Проведение прямой заместительной терапии концентратами контролировать достаточно просто: ввели препарат и определили активность эндогенного фактора свертывания крови. На основе этих данных решаем, надо ли нам увеличивать дозу препарата. Здесь все обстоит иначе — нет корреляции с активностью VIII фактора у пациента. Стандартная процедура лабораторного определения активности фактора при использовании эмицизумаба неинформативна — дает ложноположительный результат с повышением активности фактора свертывания крови VIII в несколько раз или на порядок. Ориентироваться на эти данные нельзя. Об этом сказано и в инструкции к препарату. Поэтому необходимы другие лабораторные методы, которые, к сожалению, наши коагулогические лаборатории пока не используют. Чтобы внедрить их в России, нужно время — понадобятся новые реактивы, необходимо обучить специалистов.

С учетом того, что пациентов с гемофилией мало, быстро внедрить в рутинную практику новую методику будет сложно. Мы лишь недавно в России с трудом наладили адекватную диагностику гемофилии и можем говорить, что в настоящее время с ней у нас все хорошо. Но сейчас речь о новом повороте событий — если мы хотим перейти на новый препарат, то надо иметь возможность проведения контроля. Мы к этому готовимся: в стране планируется внедрение хромогенного метода определения активности факторов свертывания крови в ряде лабораторий, которые могли бы контролировать это лечение.

— Кто будет получать лечение этим препаратом?

В Российской Федерации в настоящее время существует только одно показание для применения — пациенты с ингибиторной формой гемофилии А. На сегодня у нас в стране очень ограниченное число пациентов имеют право получать этот препарат — не больше 400 человек. В некоторых странах показания к применению эмицизумаба расширены — он зарегистрирован для лечения пациентов с гемофилией А и без ингибитора. Мы же до применения его у других групп пациентов пока не дошли.

— Какие, на Ваш взгляд, еще возможны перспективы в лечении гемофилии?

— Весь мир обсуждает генную терапию. Да, предварительные результаты, которыми мы располагаем, впечатляют. Но здесь тоже есть свои проблемы. Генная терапия не показана пациентам с вирусными гепатитами, тяжелой артропатией, детям. Кроме того, надо понимать, что существуют спорадические случаи заболевания гемофилией, когда нет явной наследственности. Другими словами, искоренить заболевание полностью невозможно.

В принципе, сегодня пациенты с гемофилией могут жить и живут нормальной жизнью. Адекватно подобранная терапия позволяет им социально интегрироваться и быть активными. Медицина давно научилась останавливать кровотечения у таких пациентов, и гемофилия перестала быть для них приговором. Главное, чтобы не было кровотечений, а это сейчас достижимо.