Имеет ли значение выбор действующего вещества андроген-депривационной терапии (АДТ), и каким пациентам АДТ может быть назначена вне комбинации с антиандрогенами или химиотерапией? О реальной практике мРПЖ и текущих правках рекомендаций EAU— в экспертном мнении.

Мы привыкли ждать, когда андрогенная депривационная терапия (АДТ) станет неэффективной, и только после этого переходить к следующей линии терапии. Но мы более не должны дожидаться снижения эффективности АДТ для того, чтобы назначить антиандрогены или химиотерапевтическое лечение — препараты, которым ранее отводилось место на этапе кастрационной рефрактерности. Андрогенная депривационная терапия, ставшая фундаментом развития лекарственной терапии метастатического рака предстательной железы (мРПЖ), практически не должна применяться в монорежиме. В рекомендациях мировых профессиональных ассоциаций (EAU, ESMO, AUA и других) в отношении первой линии терапии мРПЖ указана возможность применения АДТ в комбинации с химиотерапией, абиратерона ацетатом, энзалутамидом и ападутамидом [1]. В России абиратерона ацетат зарегистрирован только для применения при метастатическом кастрационно-рефрактерном РПЖ (мКРРПЖ), соответственно в нашей стране он не может быть назначен до развития кастрационной резистентности [2].
 — Надо наконец принять, что время кастрации как монотерапии, прошло, — отметил А.К. Носов. — Накоплен большой опыт серьезных клинических исследований, демонстрирующих, что комбинация вышеперечисленных препаратов с АДТ демонстрирует лучшие онкологические результаты. При выборе терапии ключевое значение имеет определение группы риска пациента, метастатической нагрузки и возможности перенести предлагаемую терапию (if patient fit for regiment).
— Однако подобный подход сегодня ставит более сложные вопросы о том, кому из пациентов какой вариант комбинации более целесообразен,— подчеркнул А.К. Носов. — К сожалению, арсенал прогностических факторов невелик. Прежде всего, это опухолевая нагрузка: низко- или высокообъемный метастатический процесс (четыре и более метастаза в кости, или висцеральные метастазы) — как в исследовании CHAARTED, или высокий и низкий риск — как в исследовании LATITUDE. Мне представляется интересной степень ответа уровня простатического специфического антигена (ПСА) на АДТ. В исследовании SWOG 9346 Maha Hussain и соавт. продемонстрировали строгую предиктивную значимость выживаемости у больных с мРПЖ. При снижении ПСА менее 0,2 нг/мл на АДТ 7 месяцев медиана выживаемости составила 75 месяцев, от 0,2 до 4 ,0 нг/мл — 44 месяца, более 4,0 нг/мл — 13 месяцев.
Как отметил эксперт, на основании этих данных больным с низкообъемным мРПЖ при снижении ПСА менее 1,0 нг/мл дополнительно рекомендуется локальная лучевая терапия, с ПСА выше 1,0 нг/мл — современные антиандрогены или абиратерон. Больным с высокообъемным мРПЖ и ПСА-ответом ниже 4,0 нг/мл — современные антиандрогены, с ПСА выше 4,0 нг/мл — доцетаксел. — И конечно, надо учитывать спектр предполагаемой токсичности, который значимо может повлиять на выбор терапии каждого пациента, — подчеркнул он. Вопрос выбора действующего вещества АДТ в настоящих редакциях рекомендаций EAU, ESMO и AUA не ставится, равно как и не поднимается на профессиональных конгрессах. Все препараты для АДТ считаются примерно равноэффективными. Лишь в двух правках EAU допускает предпочтительный выбор одного из существующих.

Категория пациентов, которым показана АДТ в монорежиме, — исключительно узкая. В текущем году такое назначение я сделал дважды. Одно из них — мужчине старше 80  лет, который имеет явные сложности с передвижением, его жена также имеет проблемы со  здоровьем. У  пациента нет молодых и  сильных родственников, готовых ухаживать за  ним и помогать при прохождении лечения. Сам мужчина не  заинтересован в  увеличении продолжительности жизни, и  его единственное пожелание — прожить отведенное ему время в  удовлетворительном качестве, без боли и других проявлений болезни. Второе назначение АДТ в монорежиме я сделал пациенту 104 лет.

Сломанная колонна

Согласно руководству Metastatic Spinal Cord Compression: Diagnosis and Management of Patients at Risk of or with Metastatic Spinal Cord Compression метастатическое поражение позвоночника наблюдается у 3–5 % онкологических пациентов, но чаще всего — у пациентов со злокачественными новообразованиями груди, простаты и легких, в этой когорте больных метастатическое поражение позвоночника встречается у каждого пятого [3]. NICE отмечает, что состояние, связанное с компрессией спинного мозга, часто имеет необратимые последствия физического и психологического состояния пациента и в конечном итоге удорожает лечение и сложность ухода. Согласно позиции NICE стратегия лечения пациента должна включать профилактику компрессии спинного мозга [4]. На этот счет в текущем году EAU внесла правку, согласно которой при угрозе компрессии спинного мозга предпочтительно назначение антагониста лютеинизирующего гормона (единственный антагонист ЛГРГ, предназначенный для лечения пациентов с мРПЖ — дегареликс) [5]. Эта рекомендация связана с механизмом действия препарата, который, являясь антагонистом ЛГРГ, моментально подавляет синтез тестостерона и не вызывает синдрома вспышки. — Пациенты с симптоматическим мРПЖ или угрозой компрессии не должны подвергаться риску обострения симптоматики в связи с синдромом вспышки при использовании аналогов ЛГРГ, — отметил А.К. Носов. — Это обусловлено данными клинических исследований, посвященных дегареликсу, в которых продемонстрировано преимущество по сравнению с аналогами в частоте костных событий и скорости купирования симптомов нижних мочевых путей. Однако правка внесена с пометкой weak. Само по себе назначение дегареликса нельзя считать профилактикой компрессии спинного мозга. Выбор действующего вещества андрогенной депривации — один из компонентов комплексного подхода к терапии, при котором имеет значение не только локализация метастазов. Снижение угрозы компрессии спинного мозга, вероятнее всего, потребует назначения комбинации АДТ с химиотерапией, что показано при высокой метастатической нагрузке [6]. — Да, больные с мРПЖ (в том числе с угрозой компрессии спинного мозга) должны получать комбинированное лечение, — подчеркнул А.К. Носов. — Да, я начну с дегареликса, а далее в течение месяца, в зависимости от степени снижения уровня ПСА, приму решение о комбинации. Также этого больного я обязательно направлю на консультацию с вертебрологом о возможности и необходимости хирургической фиксации, что, к сожалению, в действительности редко возможно из-за множественного поражения позвонков. Пациентов с угрозой компреcсии спинного мозга, которым может быть назначена только АДТ, исключительно мало — такими можно считать мужчин с одним–тремя крупными метастазами, локализованными в осевом скелете.

Чайной ложкой

Чтобы понять, каково приходится вашему сердцу, попробуйте вычерпать ванну чайной ложкой за 15 минут. А потом повторяйте это снова и снова… до конца жизни. Такой метафорой Joel Levy описывает ежедневную нагрузку здорового сердца, не отягощенного влиянием внешних факторов и медикаментов [7]. — Больные мРПЖ — чаще всего люди пожилого возраста, отягощенные соматической патологией и прежде всего сердечно-сосудистой, — подчеркнул А.К. Носов — Поэтому оценка кардиологических рисков должна быть проведена до начала лечения. Даже при отсутствии отягощенного сердечно-сосудистого анамнеза, андрогенная депривация увеличивает риски сердечно-сосудистых осложнений. Так, если использовать такой инструмент, как калькулятор риска сердечно-сосудистых осложнений JBS3, то при одинаковом и относительно стандартном профиле пациента применение аналога ЛГРГ в течение 6 месяцев увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений в течение 10 лет с 13 до 24 %. При отягощенном же сердечно-сосудистом анамнезе эти осложнения уже влияют на общую выживаемость пациентов. Проблема кардиотоксичности лекарственной терапии мРПЖ существует с момента появления самой концепции гормональной терапии РПЖ. Еще эстрогены снижали опухолево-специфичную смертность, но негативно сказывались на общей продолжительности жизни за счет риска кардиологических осложнений [8]. С появлением аналогов ЛГРГ риски сердечно-сосудистых осложнений несколько снизились, но не исчезли: за последние 10 лет отмечена тенденция увеличения распространенности сердечно-сосудистых заболеваний уже в первые 6 месяцев использования аналогов ЛГРГ. При этом кардиологические осложнения остаются второй причиной смертности пациентов с мРПЖ [9]. — Больным с кардиологической патологией я предпочту назначить антагонист ЛГРГ, так как в 2013 году P. Albertsen с соавт. и B. Tombal с соавт. представили независимые результаты анализа основных клинических исследований дегареликса в отношении риска серьезных сердечно-сосудистых осложнений и смерти при использовании антагонистов или аналогов. Ученые продемонстрировали достоверное преимущество дегареликса, особенно у пациентов с кардиоваскулярной патологией в анамнезе, — отмечает А.К. Носов. — До настоящего времени исследований, опровергающих эти результаты, не представлено. Риск кардиологических осложнений имеет место и при назначении абиратерона и энзалутамида. Так, в текущем году Grace Lu-Yao с соавт. в статье Mortality and Hospitalization Risk Following Oral Androgen Signaling Inhibitors Among Men with Advanced Prostate Cancer by Pre-existing Cardiovascular Comorbidities подчеркнули, что у пациентов с отягощенным сердечно-сосудистым анамнезом увеличивается частота ранней кардиальной смертности при применении антиандрогенов энзалутамида и абиратерона [10]. Доцетаксел, разумеется, имеет еще большее негативное влияние на сердечно-сосудистую систему. Однако если кардиотоксичность химиотерапии, вроде бы, понятна врачам и самим пациентам, то осведомленность в отношении кардиотоксичности гормональной терапии не всегда полноценна. Так, Axel Merseburger с соавт. в статье, опубликованной в World Journal of Urology, отмечают, что ни кардиологически здоровые пациенты, ни те, кто имеют в анамнезе неблагоприятные сердечно-сосудистые события или заболевания, в большинстве случаев не осведомлены о кардиологических рисках, связанных с противоопухолевым лечением [11]. Из более чем 400 пациентов 83 % имели повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений и только 8 % были осведомлены о возможном неблагоприятном влиянии гормональной терапии на кардиологические события. Аналогичное заключение было сделано и по результатам исследования, представленного в текущем году на ASCO. В работе Assessment and Management of Cardiovascular Risk Factors Among US Veterans with Prostate Cancer-Initiating Androgen Deprivation Therapy показано, что в общей сложности 54,6 % пациентов прошли оценку сердечно-сосудистого фактора риска. Этот показатель улучшился с 26,1 % в 2001 году до 76,8 % в 2017-м. Тем не менее применение гормональной терапии не было связано с клинически значимыми более высокими показателями оценки или лечения сердечно-сосудистых факторов риска [12]. В нашей стране такие исследования не проводились, но в целом ситуация, скорее всего, окажется схожей. Показательно, что в отмеченном выше исследовании при наличии кардиологических рисков не было кардинальных изменений в подходах к лечению или рекомендаций к изменению образа жизни и питания. Хотя, как отмечает EMA, данные о кардиологическом анамнезе должны быть учтены до начала терапии и при формировании персональных рекомендаций пациенту — как по мониторингу состояния, так и по образу жизни [13]. — Кроме обследования у кардиолога до начала лечения, больные, получающие гормональную терапию, должны регулярно наблюдаться у данного специалиста для своевременной диагностики прогрессирования сердечно-сосудистой патологии и ее коррекции. Согласно рекомендациям EAU, при наличии отягощенного кардиального анамнеза целесообразным может быть назначение дегареликса, имеющего меньшую кардиотоксичность [14]. Но, опять же, само по себе назначение дегареликса не является единственным и основным способом снижения кардиологических рисков. Стоит обратить внимание на метод ABCDE (Awareness of Aspirin, Blood Pressure, Cholesterol and Cigarets, Diet and Diabets, Exercise), предложенный в 2016 году Santos с соавт. Контроль диабета и регулярные физические упражнения американские и европейские специалисты приравнивают по значимости к регулярному мониторингу интервала QTc на электрокардиограмме. Их важность также отмечена в текущей редакции рекомендаций EAU.

"До пандемии примерно половина пациентов на старте лечения получали АДТ в комбинации с доцетакселом, и равная доля – АДТ в сочетании с антиандрогенами второго поколения. В настоящее время в нашей практике есть некоторый перекос и назначать доцетаксел мы стали гораздо реже, что связано с необходимостью сохранения эпидемиологических требований" - Бертран Томбаль

Место монотерапии

В начале статьи мы отметили, что при мРПЖ рекомендовано назначение АДТ в комбинации с химиотерапией или антиандрогенами нового поколения. Правомочно ли назначение АДТ в монорежиме? ЕАU отмечает, что монотерапия АДТ может быть назначена пациенту с местнораспространенным РПЖ в случае, если пациент не хочет или не имеет возможности получить локальное лечение: • время удвоения ПСА менее 12 месяцев, либо уровень ПСА более 50нг/мл; • плохо дифференцированная опухоль (poorly differentiated tumour); • присутствуют беспокоящие местные симптомы заболевания. EAU допускает назначение АДТ в монорежиме пациентам с cN1 в сочетании с местным лечением заболевания (радикальная простатэктомия или лучевая терапия). — В своей практике я назначаю монотерапию АДТ только тем пациентам, кому будет противопоказана терапия абиратероном, энзалутамидом, апалутамидом, доцетакселом или локальная лучевая терапия, — отметил А.К. Носов. О возможности АДТ в монорежиме состоялась дискуссия в рамках конгресса ESMO в текущем году. Cora Snenberg отметила, что в ее практике был пациент, которому она назначила АДТ в монорежиме, — очень пожилой мужчина, для которого непозволительно назначение комбинированной терапии. Maria de Santis отметила, что АДТ в монорежиме может быть назначена при множественных противопоказаниях к компонентам комбинированной терапии и в некоторых других редких случаях: «Например, если пациент сместным рецидивом через пять и более лет после радикального лечения или в случае наличия всего двух-трех «горячих точек» на ПЭТ-ПСМА». В настоящее время АДТ в монорежиме должна применяться реже. В нашей практике немного пациентов, для которых назначение АДТ в монорежиме можно считать правомочным. Однако в реальной клинической практике монотерапия АДТ все еще занимает лидирующие позиции как по экономическим причинам, так и административным. — Нельзя не отметить, что ряду больных с низкообъемным бессимптомным мРПЖ можно предложить наблюдение, так как до сих пор отсутствуют убедительные данные о преимуществах немедленной АДТ, — завершил А.К. Носов. — Так, обновленный в 2019 году кокрановский анализ продемонстрировал, что ранняя АДТ, вероятно, продлевает время до смерти от любой причины, в том числе от РПЖ (F. Kunath et al., 2019). Однако анализ включал очень ограниченное число пациентов с М1, которые не были оценены отдельной группой, что не позволяет однозначно говорить о преимуществах немедленной АДТ у этой категории больных. В настоящее время интенсифицировано лечение РПЖ, что дает весомые результаты в отношении эффективности проводимой терапии. Однако одновременно возрастают и требования к прецизиозности и времени назначения, которое должно быть сделано с минимизацией возможных рисков. — Выбор лекарственного препарата всегда должен быть осознанным и основываться на всесторонней оценке больного — правильное стадирование, объем опухолевого поражения, динамика развития заболевания и его ответ на ранее проводимое лечение, общесоматический статус, а также предполагаемая токсичность и ожидаемый онкологический эффект, по результатам клинических исследований, будут основой лучшего индивидуального выбора для каждого пациента, — подытожил А.К. Носов.

Список литературы находится в редакции