Анализ наблюдений 121 744 женщин в Великобритании, прошедших первый цикл экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), показал, что риск отсутствия беременности возрастает с увеличением возраста и продолжительности бесплодия, отсутствием предыдущей беременности и диагнозом трубного или мужского фактора бесплодия (Bhattacharya S., 2013). 

Рецидивирующие неудачи имплантации (РНИ) могут быть связаны с иммунологией, тромбофилиями, микробиомом и рецептивностью эндометрия, анатомическими аномалиями и анеуплоидией эмбриона (Ma J., 2023).

Нарушение микробиома полости матки приводит к хроническому эндометриту (ХЭ), а его длительное течение — к бесплодию, связанному с нарушением имплантации яйцеклетки, как в спонтанных циклах, так и в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) с частотой 2,8–56,8 % (Cicinelli E., 2017; Liu Y., 2018).

ХРОНИЧЕСКИЙ ЭНДОМЕТРИТ И РЕЦЕПТИВНОСТЬ ЭНДОМЕТРИЯ

Понимание потенциальной связи между ХЭ, бесплодием и повторными выкидышами пришло не так давно ввиду отсутствия четких критериев верификации диагноза ХЭ. Поэтому ранее в литературе использовались термины «необъяснимое бесплодие» и «привычное невынашивание неясного генеза», когда все стандартные исследования, направленные на выяснение их причин, были в норме (Abdelazim I., 2018; Sallée C., 2022; Turesheva A., 2023).

Авторами систематического обзора и метаанализа девяти РКИ, проведенных в 2024 году, обнаружена положительная корреляция ассоциации «ХЭ — бесплодие» с отношением шансов (ОШ) 2,9 по сравнению с пациентками без ХЭ (Ticconi C., 2024).

Оказалось, что ХЭ является распространенным диагнозом у бесплодных пар — до 60 %. При подозрении на него необходимо провести диагностический поиск согласно рекомендациям, изложенным в «Алгоритме лечения бесплодия маточного происхождения у пациенток с эндометриальной дисфункцией, обусловленной хроническим эндометритом», опубликованном в журнале «Акушерство и гинекология» за 2024 год (№ 9, приложение).

Снижение фертильности, обусловленное ХЭ, исследователи связывают с изменением рецептивности эндометрия (РЭ) и нарушением имплантации эмбриона вследствие воспаления, вызванного изменением состава и концентрации иммунных клеток в эндометрии в ответ на персистирующую инфекцию, а также нарушением децидуализации и кровообращения в эндометрии, повышением сократительной активности матки. Однако полученные на текущий момент данные не подтверждают рутинное использование тестирования на РЭ.

То есть проблема, которую необходимо решить, заключается не в корректировке времени переноса эмбриона, а в выявлении патологии эндометрия, которая требует лечения. Это положение подтверждается улучшением результативности ЭКО с увеличением показателя живорождений при условии разрешения ХЭ.

В проведенном нами исследовании шансы на наступление беременности у пациенток с разрешением ХЭ в результате лечения по отношению к пациенткам с персистенцией были в 1,5 раза выше, а живорождения — в 3,4 раза выше (Суханов А.А., 2023).

ЭКО КАК ВАРИАНТ ПРЕОДОЛЕНИЯ БЕСПЛОДИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ЭНДОМЕТРИТЕ

Частота применения ВРТ в мире колеблется от 237 до 1250 циклов на 100 тыс. женщин в возрасте 15–44 лет ежегодно. Успешность ВРТ в России (Центральный федеральный округ) независимо от причин бесплодия по показателю наступления клинической беременности, подтвержденной УЗИ, составляет в среднем 31,5 % с разбросом от 20,2 до 40,9 %, при этом за пороговое значение эффективности принят показатель 30 % (Малышкина А.И., 2019). Эффективность ЭКО у пациенток с ХЭ не превышает 30 % за цикл лечения, а в возрасте 37 лет и старше вероятность наступления беременности и живорождения в 2,6 раза ниже (Бейк Е.П., 2018; Yasuo T., 2022). Это диктует необходимость подготовки эндометрия перед ЭКО для увеличения успешности имплантации эмбриона. И исследования на эту тему продолжаются.

МЕТОДЫ ПОДГОТОВКИ ЭНДОМЕТРИЯ ПЕРЕД ЭКО

В настоящее время исследования, изучающие возможность улучшения репродуктивных исходов у пациенток с ХЭ, направлены на оценку взаимодействия микробиоты эндометрия с иммунной системой и модуляции иммунопатологических процессов как причины нарушений имплантации.

Эффективность ряда иммуномодулирующих средств, используемых за рубежом, была оценена в сетевом метаанализе 16 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) среди пациенток с рецидивирующей неудачей имплантации. Эффективность была наилучшей при внутриматочном введении аутологичных клеток периферической крови (МКПК) в отношении живорождения (OШ = 2,35) и аутологичной богатой тромбоцитами плазмы — в отношении частоты имплантации (ОШ = 2,81) по сравнению с другими средствами (Wang C., 2021). Другой сетевой метаанализ 21 РКИ продемонстрировал схожие оценки в повышении живорождения для МКПК (отношение рисков (ОР) = 2,96), а также для препарата рапамицин (ОР = 3,55) по сравнению с плацебо (Liu M., 2022).

В 46 отечественных публикациях, найденных на сайте eLIBRARY.RU за 2018–23 гг. по ключевым словам «хронический эндометрит», «иммуномодулирующая терапия», «цитокины», обсуждаются вопросы взаимосвязи воспалительных и иммунологических изменений при ХЭ, повышения эффективности лечения. Из них 8 статей посвящены изучению эффективности комплекса экзогенных антимикробных пептидов и цитокинов (Суперлимф), являющегося средством, получаемым из МКПК (лейкоцитов крови свиней). В исследованиях показано его положительное влияние на элиминацию возбудителей, частоту разрешения ХЭ, экспрессию определенных генов и частоту наступления беременности.

ИММУНОМОДУЛЯТОР ТОПИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ СУПЕРЛИМФ В ПОДГОТОВКЕ К ЭКО

В программах ВРТ с криопереносом комплексная терапия с использованием Суперлимфа на прегравидарном этапе способствует увеличению шансов на наступление беременности в 1,5 раза, живорождения — в 2 раза, а также снижению риска выкидыша в ранние сроки, преждевременных родов и рождения маловесных детей, преэклампсии — в 2 раза по сравнению с терапией без него, гипоксии и задержки роста плода — в 3 раза, антенатальной гибели плода — в 6,7 раза (Суханов А.А., 2023). Дополнительный анализ показал, что успех ЭКО увеличивается после лечения ХЭ: при условии его разрешения клиническая беременность диагностирована у 70,3 % против 6,2 % при персистирующем ХЭ, живорождений — 52,1 % против 2,4 % соответственно, р <0,0001. Успешной оказалась подготовка с помощью Суперлимфа и пациенток с продолжительностью бесплодия более 5 лет: клиническая беременность наступила у 65,8 % пациенток, получавших данное средство, против 46,1 % без него, равно как и частота живорождений — 50,9 % против 18,8 % соответственно, р <0,001. Включение Суперлимфа в комплексную терапию у этой категории пациенток способствовало увеличению в 1,5 раза шансов наступления беременности в программах ЭКО, и в 2,8 раза выше были шансы на живорождение.

Рекомендации ESHRE (2023) по надлежащей практике в отношении рецидивирующей неудачи имплантации предлагают практиковать индивидуальный подход к каждой пациентке (супружеской паре), у которой перенос эмбрионов не приводит к наступлению беременности, и после более чем двух неудачных попыток ЭКО ставить вопрос о дополнительном обследовании и лечении, если индивидуальный прогноз успешного вмешательства низкий. В настоящее время доступен онлайн-калькулятор на основе нейросетевой технологии для прогноза успешного ЭКО у пациенток, прошедших лечение ХЭ и желающих забеременеть (https://pentcroft.ru/informaciya/kalkulyatory/ishody-eko.-prognoz/). Рассчитанная точность прогноза составляет 97,9 %. В процессе тестирования на выборке пациенток, состоявшей из 57 человек, процент неверных предсказаний составил всего 5,3 % (Суханов А.А., 2024).

ОДИН — ХОРОШО, А ДВА — ЛУЧШЕ

Оценка динамики показателей лазерного конверсионного тестирования с помощью спектрометра ФОТОН-БИО (Суханов А.А., 2024) в зависимости от количества курсов лечения с использованием Суперлимфа показала, что индекс патологии, свидетельствующий о наличии воспалительного процесса в эндометрии, достигал референсных значений уже после первого курса лечения.

Однако, как ранее показали результаты ЭКО, разрешение ХЭ еще не гарантирует успешного наступления беременности. После двух курсов лечения с помощью комплекса Суперлимф пролиферативная активность и насыщение кислородом эндометрия достигли референсных значений и были статистически значимо выше по сравнению с пациентками, получавшими один курс, и сопоставимы с теми, кто получал три и четыре курса. То есть дополнительные курсы лечения не оказывали статистически значимого влияния на эти показатели. Структура же эндометрия по показателю индекса структурированности восстанавливалась в среднем после четвертого курса.

На основании полученных данных об исходах криопереноса (наступление беременности и живорождение) можно сделать вывод об эффективности подготовки эндометрия к эмбриотрансферу двумя курсами терапии комплексом Суперлимф с интервалом 1–1,5 месяца. Применение 3–4 курсов терапии показано тем пациенткам, у которых не достигнуты референсные значения показателей спектрометрии после второго курса, такая тактика может способствовать увеличению результативности ЭКО еще на 20–30 %.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, оценка состояния эндометрия и принятие обоснованного решения о проведении ЭКО или необходимости продолжить лечение (дополнительные 2–3 курса применения комплекса Суперлимф) позволяют повысить его результативность и добиться наступления беременности у 83,8% пациенток и живорождения — у 72,1 % (при установленном на сегодняшний день пороговом значении эффективности ЭКО в 30 %).