Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) включают в себя тромбозы глубоких и поверхностных вен, а также тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА). В систематическом обзоре, опубликованном в 2021 г. экспертами Кокрейновского сообщества Middleton P. и др., подчеркивается, что ВТЭО, хотя и встречаются редко (1,2–1,4 на 1000 родов), но являются основной причиной материнской смертности и заболеваемости.

ЛЕТАЛЬНЫЙ ИСХОД ОТ ТЭЛА МОЖНО ПРЕДОТВРАТИТЬ

По данным проспективных когортных исследований, летальность от ТЭЛА составляет 7–11 % всех случаев смерти, связанных с беременностью, или 1,5 на 100 000 живорождений (Abea K., 2019). 

В 2015 г. Минздрав РФ опубликовал результаты аудита материнской смертности, в котором проанализированы причины смерти 7 женщин от ТЭЛА. У 5 из них основной причиной ТЭЛА явился тромбоз глубоких вен нижних конечностей и вен малого таза, флотирующие тромбы подвздошных и бедренных вен. Одна женщина была после ЭКО, скончалась дома на 26‑е сутки. Результаты аудита показали, что адекватная тромбопрофилактика у пациенток группы риска проводилась только у 3 из 7. Следовательно, у 4 женщин материнская смертность была предотвратима или условно предотвратима.

В послеродовом периоде риск ВТЭО максимальный. Если среди беременных он увеличивается в 7–10 раз по сравнению с небеременными, то после родов — уже в 15–35 раз (Tsikouras P., 2017) и достигает 0,5 % (МЗ РФ, 2018). Повышенный риск ВТЭО связан с физиологическим состоянием беременности, в котором проявляются все компоненты триады Вирхова: гиперкоагуляция, венозный застой и повреждение сосудов.

Ретроспективный анализ случаев ВТЭО из 26 больниц Китая показал, что по крайней мере одна или более профилактических возможностей (антикоагулянтная терапия, механические методы, ранняя мобилизация) были упущены у большинства женщин (Zhao Z., 2021). Это свидетельствует о высоком резерве снижения частоты ВТЭО.

ПРЕДИКТОРЫ ВТЭО

В клинических рекомендациях Минздрава РФ «Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии» (2014) и «Анестезия и интенсивная терапия у пациенток, получающих антикоагулянты для профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений в акушерстве» (2018)Минздрава указана необходимость оценки риска ВТЭО (возможно с привлечением гематолога и сосудистого хирурга) у всех беременных.

К ВТЭО предрасполагают несколько факторов риска (Tsikouras P., 2017). Самый высокий риск имеют женщины с предшествующими ВТЭО, наследственными тромбофилиями или антифосфолипидным синдромом. К важным факторам риска относят тяжелый синдром гиперстимуляции яичников, сопутствующие заболевания (например, системная красная волчанка), заболевания сердца, мертворождение, системные инфекции, тяжелое послеродовое кровотечение в сочетании с переливанием крови и/ или экстренным кесаревым сечением (КС) (Tsikouras P., 2017). В других источниках указывают также возраст >35 лет, индекс массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м², постельный режим перед родами в сочетании с ИМТ ≥25 кг/м², преэклампсия, курение, ИМТ ≥30 кг/м² и анемия (Galambosi P.J., 2018).

После КС риск развития ВТЭО выше (Evangelista M.S., 2018), поэтому всем, кто перенес плановое КС и имеет 2 дополнительных факторов риска, а также тем, кому было выполнено КС во время родов или экстренное КС, следует назначить профилактически НМГ (Rath W., 2016).

СЕМЕЙСТВО НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ ГЕПАРИНОВ (НМГ)

Эноксапарин, далтепарин и надропарин перечислены в клинических рекомендациях «Анестезия и интенсивная терапия у пациенток, получающих антикоагулянты для профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений в акушерстве» (2018) с указанием профилактических доз. НМГ обычно имеют полидисперсность и структурную гетерогенность, что приводит к значительным различиям в фармакодинамике и фармакокинетике и в первую очередь влияет на Анти-IIa активность.

В то же время актуальным средством выступает парнапарин натрия (Флюксум). Создание этого препарата явилось результатом совершенствования низкомолекулярных гепаринов за счет специфической процедуры фрагментации, благодаря которой обеспечивается гомогенность молекулярной массы (4 000–6 000 Да) и длины каждого фрагмента полисахаридных цепей (<16–20 моносахаридов), что является условием предсказуемости антикоагулянтного эффекта препарата (Camporese G., 2009). Парнапарин натрия рекомендован гайдлайном Королевского общества акушеров и гинекологов (RCOG) «Снижение риска венозной тромбоэмболии при беременности и в послеродовом периоде» (2015), клиническими рекомендациями РОАГ «Анестезия, интенсивная терапия и реанимация в акушерстве и гинекологии» (2017) и «Септические осложнения в акушерстве» (2017), Ассоциации флебологов России «Диагностика и лечение тромбофлебита поверхностных вен конечностей» (2019).

Парнапарин натрия — низкомолекулярный гликозаминогликан с антитромботическим действием — характеризуется более выраженной активностью в отношении Ха-фактора (анти-Ха) по сравнению к IIа-фактору (анти-IIа). Соотношение анти-Ха/анти-IIа-активности больше 4 (у гепарина равно 1). Благодаря этому достигается стабильная и предсказуемая фармакокинетика, что отражается в высоком профиле безопасности (Лапина И.А., 2020). Препарат обладает благоприятным соотношением эффективности и безопасности по сравнению с нефракционированным гепарином (НФГ), эноксапарином натрия и надропарином кальция по данным сетевого метаанализа рандомизированных клинических исследований (Морозов К.М., 2018) и включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств.

RCOG разработаны рекомендации «Снижение риска венозной тромбоэмболии во время беременности и послеродового периода» (2015), где представлены мероприятия по профилактике ВТЭО при наличии его в анамнезе и/или наследственной или приобретенной тромбофилии (табл.).

В литературе отмечается положительный опыт лечения препаратом парнапарин натрия беременной с флотирующим тромбозом большой подкожной вены справа, кроссэктомией и последующим успешным самопроизвольным родоразрешением на сроке 39–40 нед (Дулаева Е.В., 2020). 

Лапиной И.А. с соавт. (2020) представлены два клинических случая применения у беременных с COVID-19 парнапарина натрия в профилактической дозе 4250 анти-Ха МЕ 1 р/сут. Результаты продемонстрировали эффективность препарата (Флюксум) в снижении риска развития ВТЭО и улучшении исходов беременности при коронавирусной инфекции.

Во временных методических рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению COVID-19 подчеркивается, что назначение НМГ как минимум в профилактических дозах показано всем госпитализированным пациентам и должно продолжаться как минимум до выписки.

Важно, что Флюксум — единственный НМГ, имеющий зарегистрированное показание: лечение острого тромбофлебита поверхностных вен и варикотромбофлебита. Эффективность препарата по данному показанию была подтверждена в рандомизированном двойном слепом исследовании STEFLUX (Superficial ThromboEmbolism and Fluxum, Италия) (Cosmi B., 2012). Рекомендуется применять при остром тромбофлебите поверхностных вен и умеренном риске перехода тромба на глубокие вены 50–75 % от лечебной дозы (3200–4250 aнти-Ха МЕ/0,3 мл), а при высоком — 6400 aнти-Ха МЕ/0,6 мл на протяжении 30 дней (Стойко Ю.М., 2019).

ЭФФЕКТИВНОСТЬ НМГ В ПРОФИЛАКТИКЕ ВТЭО

По результатам Кокрановского обзора частота ВТЭО при использовании НМГ по сравнению с отсутствием лечения была на 67 % ниже (ОР = 0,33; 95 % ДИ: 0,04–2,99) и на 53 % ниже по сравнению с НФГ (ОР = 0,47; 95 % ДИ: 0,09–2,49). Применение НМГ по сравнению с НФГ было связано с меньшим количеством побочных эффектов, достаточных для прекращения лечения (ОР = 0,07; 95 % ДИ: 0,01–0,54) и меньшим количеством потерь плода (ОР = 0,47; 95 % ДИ: 0,23–0,95). Применение НМГ после КС в снижении риска ВТЭО оказалось эффективнее по сравнению с НФГ (ОР = 0,33; 95 % ДИ: 0,01–7,99). Не было обнаружено различий между группами НМГ и плацебо по эпизодам кровотечений (Bain E., 2014). В исследованиях оценки риска ВТЭО после обширных операций на органах брюшной полости или таза показано, что частота ВТЭО составила 13,2 % в контрольной группе и 5,3 % у пациентов, получавших НМГ после выписки из больницы (ОШ = 0,38; 95 % ДИ: 0,26–0,54) (Felder S., 2019).

ПРИВЕРЖЕННОСТЬ К ТЕРАПИИ НМГ

Результаты исследования J.P. Patel с соавт. (2012) показывают, что большинство женщин, которым был прописан НМГ во время беременности, очень привержены к терапии в антенатальном периоде (97 %), но после родов этот показатель статистически значимо снижается (р = 0,0001). О недостаточной приверженности сообщили 33 % пациенток, 18 % не принимали НМГ после выписки и только 59 % завершили полный курс.

В описании клинического случая, опубликованном Габитовой Н.А. с соавт. в 2021 г., пациентке 28 лет с низким риском ВТЭО во время беременности было выполнено экстренное КС. Через 12 часов назначен НМГ в профилактической дозе подкожно 1 р/сут. Родильница выписана домой с ребенком на 4‑е сутки с рекомендацией продолжить введение НМГ до 6 недель, однако дома она не стала продолжать инъекции. Через 4 недели у женщины внезапно развился тромбоз глубоких вен левой нижней конечности, вен таза слева с распространением на нижнюю полую вену с флотацией. Произведена экстренная имплантация венозного фильтра, который был удален на 9‑е сутки после подтверждения положительной динамики. В послеоперационном периоде пациентка получала НМГ, который рекомендовано продолжить на протяжении 6 нед одновременно с ношением компрессионного трикотажа.

В многомерном анализе показано, что приверженность лечению сильно связана с положительным восприятием пациентами его необходимости (ОШ = 3,5; 95 % ДИ: 2,12–9,53, p = 0,002) и адекватностью консультирования перед выпиской в отношении введения НМГ (ОШ = 5,0; 95 % ДИ: 2,33–11,11, p <0,001) (Rottenstreich A., 2020).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Побочные эффекты наблюдаются у 26,7 % пациентов, применяющих препараты НМГ, в связи с чем 16,4 % перестают делать инъекции (Karliński M., 2006). В сравнительном исследовании Sake J. van der Wall et al. (2018) кумулятивная частота прекращения лечения эноксапарином и надропарином из-за побочных эффектов составила 30 и 8,8 % соответственно (ОР=4,0; 95 % ДИ: 0,52–31). В исследованиях Bellosta R. et al. (2007) показано, что общая переносимость лечения парнапарином натрия была статистически значимо выше (82,4 %) по сравнению с надропарином кальция (67,5 %, р = 0,031), жжение в месте инъекции наблюдалось с частотой 5,9 и 7,5 % соответственно (р = 0,262), гематомы — 5,9 и 10,0 % (р = 0,070), а также несоблюдение режима инъекций в группе, получавших парнапарин, было ниже — 5,9 против 12,5 % соответственно (р = 0,293).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Беременным женщинам и родильницам высокого риска ВТЭО необходимо проводить антикоагулянтную терапию НМГ в зависимости от степени риска во время гестации и в послеродовом периоде в течение 6 нед. Парнапарин натрия (Флюксум) эффективен и безопасен для лечения и профилактики ВТЭО. Комплаентность антикоагулянтной терапии — один из факторов, влияющих на ее эффективность у родильниц.