Новые горизонты в лечении немелкоклеточного рака легкого

Рак легкого удерживает первенство среди онкологических заболеваний почислу ежегодных новых диагнозов (2,1 млн) и смертельных исходов (1,8 млн). До85–90 % всех его случаев приходится на немелкоклеточный вариант (НМРЛ). Вполне закономерно, что именно НМРЛ привлекает внимание исследователей. Продолжаются поиски новых мишеней таргетной терапии заболевания, появляются и одобряются к применению зарубежом новые препараты, расширяющие возможности лечения больных НМРЛ, а мы с нетерпением ожидаем, когда эти препараты будут зарегистрированы и вРоссии.

MET-ПОЗИТИВНЫЙ НМРЛ 

Много лет внимание ученых привлекает мутация в экзоне 14 гена МЕТ (METex14), выявляемая у 3–4 % пациентов с НМРЛ. Пропуск этого экзона признан одним из критических событий для  прогрессии и  метастазирования опухоли. Соответствующий биомаркер включен в рекомендации NCCN (Национальная комплексная сеть по борьбе с раком) как потенциальная точка приложения действия кризотиниба. А недавно появились данные изучения еще  двух пероральных ингибиторов рецепторной тирозинкиназы cMet. Эти результаты  — во  всяком случае, предварительно  — могут быть соотнесены с эталонными показателями эффективности «классических» таргетных средств по отношению к  их  мишеням (эрлотиниб/EGFR1, бевацизумаб/VEGF).

В  первом протоколе капматиниб назначался по 400мг дважды в сутки носителям указанной мутации с прогрессирующим НМРЛ. Среди них были как получавшие лечение прежде (так называемые предлеченные, n = 69), так и терапевтически «наивные», то есть не проходившие лечения по  поводу своего онкологического заболевания (n = 28). Согласно оценке независимого комитета в слепом режиме (BIRC), у предлеченных общая частота ответа (ОRR) была равна 41%, а показатель контроля заболевания (DCR) (сумма полных/частичных ответов и стабилизации) — 78%. В группе ранее не получавших лечения достигнуты значения 68% и  96% соответственно. Определенная BIRC медиана выживаемости без  прогрессирования (ВБП) составила 4,8 мес у предлеченных и 11,1 мес — среди «наивных» пациентов.

Другая работа была посвящена тепотинибу — высокоселективному ингибитору МЕТ, который ежедневно в дозе 500 мг получали больные НМРЛ продвинутых стадий. Зарегистрированная величина ОRR достигала 50 % и не зависела от того, обнаруживалась искомая мутация в  гистологическом материале (n = 57) или крови (n = 58). Не обнаружено также отчетливых различий выраженности эффекта у нелеченных и ранее получавших терапию. ВБП, по  оценке BIRC, была равна 9,5 мес у лиц с мутацией, найденной при биопсии, и 10,8 мес — в случае ее выявления в крови.

Оба вещества показали сходный профиль нежелательных явлений (НЯ), среди которых ведущее место по частоте занимали периферические отеки, а по значимости — тошнота. Во  всех случаях выраженность побочных эффектов редко достигала 3-й степени. 

СЛИЯНИЕ ГЕНА RET 

Такое нарушение встречается приблизительно в 1–2 % случаев прогрессии НМРЛ. Ранее у  этой немногочисленной категории больных хорошо зарекомендовал себя высокоселективный RET-ингибитор LOXO292, но научные изыскания в  этом направлении продолжаются. I и II фазы исследования прошел новый мощный селективный ингибитор продукта мутации — BLU667 (пралсетиниб). Препарат применялся в  начальной дозе 400мг в  сутки перорально у  48 пациентов. ORR и DCR составили 58 % и 96 % соответственно, причем у  многих больных эффект носил пролонгированный характер. Показана высокая активность BLU667, не зависящая от  проведенной ранее иммунотерапии или лечения препаратами платины, а также эффективность при  метастазах в  головной мозг (частичная редукция образований). Наиболее распространенные нежелательные явления (изменения функций печени, нейтропения, синдром слабости и  артериальная гипертензия) у  большинства исследуемых не были значительными.

ОДОБРЕНО FDA 

Для капматиниба и тепотиниба частота положительных ответов в представленных случаях была сопоставима с эффектом общепринятых схем 1-й линии, не  имеющих молекулярной направленности. Несмотря на ограниченную выборку, подобные результаты однозначно заслуживают рассмотрения в аспекте клинического применения. На первых порах, возможно, следует создавать специальные программы для  пациентов с  мутацией 14 МЕТ/ слиянием с  RET по  обеспечению доступа к  этим лекарственным препаратам. Целесообразность использования их в качестве инициального лечения требует обсуждения. Однако в любом случае скептическое отношение к  открывающимся возможностям было  бы ошибочным  — напомним, что  Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и  медикаментов США (FDA) присвоило капматинибу и тепотинибу статус прорывной терапии в «номинации» немелкоклеточного рака легкого.

ЦЕЛЬ — KRAS 

Еще одна научная работа претендует на то, чтобы стать одним из самых значимых событий в изучении новых путей таргетной терапии НМРЛ. Клиницистам хорошо знакома мутация G12C в гене KRAS — альтерация, присутствующая примерно в  13 % случаев продвинутых стадий болезни. Предпринимаемые попытки лечения KRAS-положительного НМРЛ (в частности, бевацизумабом и гефитинибом) очень долго были безуспешными.

В ходе I фазы многоцентрового исследования изучался AMG 510  — новый ингибитор малых молекул, нацеленный на  указанную мутацию. Он использовался в режиме эскалации доз у прежде получавших системную химиотерапию (2 и более линий) больных с опухолями различных локализаций на  поздних стадиях. Из 10 пациентов с НМРЛ 5 продемонстрировали частичный ответ и  продолжали прием препарата на момент окончания протокола, еще у 4 отмечена стабилизация процесса. Зарегистрированные НЯ (в том числе со  стороны желудочно-кишечного тракта) не были серьезными, дозолимитирующими и  не  достигали IV степени выраженности. До  декларации нового подхода к  лечению еще далеко, но налицо впечатляющая активность препарата у KRAS-позитивных больных НМРЛ, долгое время не имевших адекватной терапевтической опции.

Ранее для  лечения прогрессирующего/метастатического НМРЛ был одобрен FDA препарат капматиниб, а также сопутствующая диагностика in vitro нового поколения FoundationOne CDx (F1CDx) (компания Foundation Medicine, Inc) — система, при помощи которой был обнаружен целый ряд мутаций, включая METex14. Поскольку уже выявлен и охарактеризован определенный объем сопровождающих заболевание драйверных мутаций, следующими этапами могут быть разработка и внедрение панелей секвенирования широкого спектра генетических нарушений для  значительного числа пациентов. Наряду с определением новых молекулярных точек, вероятно, следует рассматривать потенциальные комбинации нескольких таргетных агентов с  прицелом не  только на продолжительность безрецидивной выживаемости, но и на качество жизни пациентов, страдающих НМРЛ. 

Подготовил к.м.н. Юрий Никулин