Даролутамид — блокатор андрогеновых рецепторов нового поколения, одобренный к применению по показанию «неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы» (нмКРРПЖ). Наибольшее количество данных по этой молекуле, называвшейся ODM‑201 на ранних этапах изучения, накоплено в регистрационном клиническом исследовании ARAMIS (Androgen Receptor Antagonizing Agent for Metastasis-free Survival — антагонист рецепторов к андрогенам для увеличения безметастатической выживаемости). Автор этих строк являлся одним из соисследователей в ARAMIS и лично убедился в эффективности даролутамида, поэтому с интересом ознакомился с обобщенными данными, представленными на XVI Международном конгрессе Российского общества онкоурологов в рамках сателлитного симпозиума при поддержке компании Bayer.

Неметастатический кастрационно-резистентный рак простаты: общие данные

Симпозиум открылся с выступления д. м. н., проф. В.Б. Матвеева (НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина) «нмКРРПЖ: эпидемиология, основные подходы к диагностике, терапии, актуальные клинические рекомендации». Эксперт напомнил, что кастрационной резистентностью считается состояние, когда на фоне уровня тестостерона менее 1,7 нмоль/л отмечается рост уровня простатспецифического антигена (PSA) или появление новых опухолевых очагов по данным лучевой диагностики. О биохимическом прогрессировании говорят тогда, когда отмечается три последовательных повышения уровня PSA с увеличением на 50 % от достигнутого на фоне терапии надира при условии, что уровень PSA в итоге составляет не менее 2 нг/мл, а интервал между измерениями — не менее недели.

При появлении двух и более новых очагов по остеосцинтиграфии или увеличении мягкотканных очагов по данным других методов визуализации, в соответствии с критериями RECIST, говорят о радиологическом прогрессировании. Если клиническая ситуация удовлетворяет только критериям биохимического прогрессирования, можно говорить о неметастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы. Разумеется, встречается он не столь часто, так как своевременное выявление требует высокой приверженности пациентов графику диагностических мероприятий. Около 85 % больных уже имеют метастазы на момент выявления кастрационной резистентности.

Типичный пациент с нмКРРПЖ — это мужчина, которому ранее была произведена попытка радикального лечения по поводу локализованного рака, но в связи с биохимическим рецидивом в дальнейшем назначена андрогенепривационная терапия (АДТ). Адекватный контроль уровня PSA позволяет поймать момент, когда АДТ теряет эффективность, но появления метастазов еще не произошло. Важным прогностическим фактором является расчетный показатель времени удвоения уровня PSA. Чем он меньше, тем больше риск метастазирования в кости и смерти. После метастазирования РПЖ риск смерти от любых причин повышается с 16 до 56 %, а 5‑летняя выживаемость снижается с 56 до 3 %. Вот почему важны своевременное выявление пациентов с нмКРРПЖ и модификация терапии, особенно у пациентов с коротким сроком удвоения PSA (≤ 10 месяцев). В связи с этим Ассоциация онкологов России рекомендует проводить мониторинг PSA на фоне АДТ каждые 3 месяца. В рекомендациях EAU и NCCN антиандрогены нового поколения в комбинации с АДТ, включая даролутамид, рассматриваются как препараты выбора у пациентов с временем удвоения PSA ≤ 10 месяцев.

Исследование ARAMIS

Эффективность и безопасность препарата даролутамид были изучены в рамках клинического исследования III фазы ARAMIS. В это многоцентровое исследование вошли 1509 пациентов из 36 стран, при этом Россия заняла третье место по количеству включенных больных. После рандомизации в пропорции 2 : 1 пациенты получали даролутамид (600 мг два раза в сутки) или плацебо в дополнение к основной АДТ. Во второй части исследования 170 пациентов из группы плацебо, все еще удовлетворявших критериям нмКРРПЖ, были переведены на терапию даролутамидом. Исследование длилось 4 года и позволило получить положительные результаты, подтверждающие потенциальную роль даролутамида в лечении этой категории пациентов. В феврале 2021 года даролутамид был зарегистрирован и одобрен для применения на территории России как препарат Нубека®.

Подробнее об эффективности даролутамида на симпозиуме рассказал д. м. н., проф. Б.Я. Алексеев (НМИЦ радиологии). В ARAMIS первичной конечной точкой была выживаемость без метастазирования, которая контролировалась по данным методов визуализации, выполняемой регулярно с интервалом 16 недель. Общая выживаемость, время до прогрессирования боли, время до начала химиотерапии, время до первого события со стороны скелета и безопасность были вторичными конечными точками. Также анализировались выживаемость без прогрессирования, частота ответа по уровню PSA, качество жизни по валидизированным опросникам и т. д.

Медиана выживаемости без метастазиро- вания в группе даролутамида составила 40,4 месяца по сравнению с 18,4 в группе плацебо. Риск метастазирования, таким образом, снижался на 59 %. Что немаловажно, на эффективность терапии не влиял ни один исходный фактор, включая уровень PSA, сумму Глисона и возраст пациента. Отмечена также статистически значимая тенденция к повышению общей выживаемости у пациентов, получавших даролутамид в исследовании ARAMIS, хотя медиана при первичном анализе не была достигнута. При финальном анализе отмечено статистически достоверное увеличение показателя общей выживаемости на фоне терапии даролутамидом. Риск смерти у этих пациентов на 31 % ниже, чем у тех, кто исходно вошел в группу плацебо, несмотря на то что после выхода из исследования проводилась терапия, направленная на увеличение продолжительности жизни. Анализ всех вторичных конечных точек показал превосходство даролутамида перед плацебо. В группе даролутамида переход к химиотерапии таксанами происходил значительно позже. В дискуссии эксперты отметили, что, по личным практическим наблюдениям, эффективность новых антиандрогенов может зависеть от предшествующего применения флутамида или бикалутамида на фоне АДТ, при этом напомнили, что старые антиандрогены сегодня должны применяться исключительно для профилактики синдрома «вспышки» при начале терапии ГнРГ-агонистами.

Безопасность применения даролутамида

Молекула даролутамида, в отличие от энзалутамида и апалутамида, характеризуется более высокой гибкостью и полярностью, из-за чего в меньшей степени проникает через гематоэнцефалический барьер. С этим связан благоприятный профиль безопасности препарата, как подчеркнул д. м. н., проф. Б.Я. Алексеев.

Более подробно о профиле нежелательных явлений (НЯ) и межлекарственных взаимодействиях рассказал проф. Бертран Томбаль (Лёвенский католический университет, Бельгия). Соотношение между концентрацией препарата в головном мозге и его концентрацией в крови для даролутамида в 10 раз ниже, чем для других антиандрогенов. Докладчик сослался на исследование Williams et al., в котором оценивался мозговой кровоток у здоровых добровольцев, получавших энзалутамид, даролутамид и плацебо. При приеме энзалутамида перфузия головного мозга снижалась на 5,2 % по сравнению с плацебо, тогда как даролутамид не приводил к значимым изменениям перфузии. Любопытно, что полученные данные коррелируют с реальной частотой НЯ со стороны центральной нервной системы в исследовании ARAMIS.

Переносимость терапии лучше всего оценивается по частоте ее отмены из-за НЯ. В ARAMIS этот показатель практически не отличался между группами (8,9 против 8,7 %). Сама по себе частота НЯ также не различалась, что касается в том числе серьезных НЯ и НЯ III–IV степени по номенклатуре CTCAE. Анализ с поправкой на экспозицию (количество НЯ на 100 человеколет) также не подтвердил накопительного эффекта даролутамида в плане увеличения частоты развития каких- либо НЯ.

Общая частота НЯ при приеме даролутамида в исследовании ARAMIS была значительно ниже, чем в SPARTAN (апалутамид) и PROSPER (энзалутамид), что особенно заметно при оценке частоты НЯ III–IV степени и серьезных НЯ при непрямом сравнении. В SPARTAN и PROSPER из- за непереносимости лечение прекратили 15 и 17 % пациентов соответственно, а в ARAMIS — только 8,9 %. НЯ, в наибольшей степени влиявшими на качество жизни, были усталость, падения и переломы, когнитивные нарушения и артериальная гипертензия. Апалутамид нередко вызывал препарат-индуцированную лихеноидную сыпь, что для даролутамида было нехарактерно.

Пациенты с нмКРРПЖ, как правило, — пожилые и имеют коморбидный фон, требующий постоянного приема лекарственных средств. Препараты, влияющие на активность печеночных ферментов, способны изменять фармакокинетику антиандрогенов с потенциально значимыми клиническими последствиями. И наоборот, антиандрогены могут изменить метаболизм других препаратов, усугубляя течение сопутствующих заболеваний. Даролутамид характеризуется наиболее узким спектром взаимодействия с ферментами группы цитохрома P450, что существенно снижает риск ожидаемых межлекарственных взаимодействий. В исследовании ARAMIS был проведен дополнительный анализ частоты НЯ у пациентов, получавших сопутствующую терапию, и он подтвердил совместимость даролутамида с большинством препаратов без повышения риска развития межлекарственных взаимодействий.

Заключение

Даролутамид станет незаменимым инстру- ментом в руках онкоурологов, сталкивающихся с проблемой лечения нмКРРПЖ, поскольку не уступает другим антиандрогенам в эффективности и характеризуется более благоприятным профилем безопасности за счет низкой степени проникновения через гематоэнцефалический барьер.

Риск межлекарственных взаимодействий при приеме даролутамида значительно ниже, чем у апалутамида и энзалутамида, что немаловажно для пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями. Результаты клинических исследований и мнения экспертов, высказанные на симпозиуме, позволят онкологам и урологам с высокой степенью информированности принимать клиническое решение при выборе препарата для пациентов с нмКРРПЖ.

Тарас Шатылко,
к.м.н., врач УЗ-диагностики, онкоуролог