О чем молчит сахарный диабет 1‑го типа? Перспективы раннего выявления и мониторинга

В обзоре доклада на вынесенную в заголовок тему, представленного кандидатом медицинских наук Натальей Альбертовной Черниковой на ХХ московском городском съезде эндокринологов «Эндокринология столицы—2024», обсуждается связь между сокращением продолжительности жизни пациентов с сахарным диабетом (СД) 1‑го типа и возрастом его диагностики, а также необходимость скрининга детей для выявления этого заболевания на доклинической стадии.

РОСТ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ 

СД 1‑го типа — хроническое прогрессирующее заболевание, не поддающееся патогенетическому лечению. Несмотря на все достижения инсулинотерапии, большинство пациентов с данной патологией (а это примерно 70 % больных) не достигают надлежащего контроля гликемии. А больные с ранним началом СД 1‑го типа имеют дополнительный риск сердечно-­сосудистых осложнений и преждевременной смерти или по крайней мере потери нескольких лет ожидаемой продолжительности жизни. 

Быстрый рост заболеваемости СД 1‑го типа не может не вызывать тревогу. Если в 2010 году в России было зарегистрировано 211408 таких пациентов, то в 2022‑м—уже 277092. В то же время число впервые выявленных за год больных СД 1‑го типа за те же 12 лет сократилось с 17147 до 11848. Ежегодный прирост новых случаев СД 1‑го типа у маленьких россиян в последние 10 лет составлял примерно 9 %, а за 30 лет детей с данной патологией в стране стало в 4 раза больше: в 1994 году на 100 тыс. населения приходилось 37,5 ребенка с этим диагнозом, а в 2021‑м—уже 155. Научно обоснованных объяснений этого феномена пока нет. Число потерянных лет жизни относительно возраста на момент выявления СД 1‑го типа тем больше, чем раньше был поставлен диагноз. Наиболее опасен в этом плане период диагностики до 10 лет: в таком случае мальчики в перспективе теряют в среднем 14,2 года жизни, а девочки—17,7. 

КАЧЕСТВО ЖИЗНИ 

Возраст дебюта СД 1‑го типа влияет на продолжительность жизни и риск развития сердечно-­сосудистых заболеваний (ССЗ). Общая и связанная с ССЗ смертность пациентов, которым диагноз был поставлен до достижения 10 лет, примерно в 5 раз выше по сравнению с теми, у кого эту патологию выявили в 26–30 лет. Риск развития наиболее распространенных ССЗ возрастает в 2–3 раза, если СД 1‑го типа диагностировали в детстве. Также ухудшаются социальные перспективы больного и качество его жизни. Среди взрослых пациентов выше уровень безработицы, а те, кто трудоустроены, чаще берут больничный по сравнению с населением в целом. У 30 % детей с СД 1‑го типа наблюдаются признаки депрессии, а у 32 % — повышенная тревожность. Заболевание может ухудшать качество сна и его длительность. Исследования свидетельствуют о том, что такие дети в среднем спят на 27 минут меньше, чем их здоровые сверстники. Взрослые пациенты тоже отмечают значительно худшее качество сна по сравнению с участниками из контрольной группы. 

СД 1‑го типа связан с сочетанием генетических и средовых факторов риска (ФР). К числу первых относятся: 

• СД 1‑го типа у родственников первой степени (родители и дети); 
• высокая активность гена HLA_DR3-DQ2, которая считается предиктором нескольких аутоиммунных заболеваний, в том числе целиакии и СД 1‑го типа; 
• полиморфизмы гена INS, кодирующего инсулин;
• повышенная активность гена РТРN22; 
• повышенная экспрессия наиболее распространенного варианта гена IFIH1. 

Факторы риска со стороны окружающей среды: 

• заражение вирусом Коксаки группы В; 
• слишком раннее введение в прикорм малыша коровьего молока;
• высокие широты и холодный климат; 
• ускоренные линейный рост и набор массы тела пациентом; 
• принадлежность к европеоидной расе; 
• возраст матери старше 35 лет; 
• коронавирусная инфекция в раннем детстве. 

Хотя патогенез СД 1‑го типа остается не вполне понятным, изучение данных факторов может способствовать более точному определению вероятности развития заболевания. Зато в исследовании механизмов его прогрессирования уже после воздействия того или иного ФР наука продвинулась достаточно далеко. 

РАЗВИТИЕ ПО СТАДИЯМ 

Развитие СД 1‑го типа начинается с повреждающего воздействия, которое вызывает высвобождение антигенов (АГ) из β-клеток. АГ активируют аутореактивные Т-клетки. Так создается провоспалительная среда, усугубляющая повреждение островковых клеток, что приводит к снижению выработки инсулина и в конечном итоге—к развитию СД 1‑го типа. 

• На первой стадии, когда погибших или поврежденных β-клеток еще сравнительно немного и сохраняется нормогликемия, в крови уже обнаруживаются одно или два антитела (АТ) против АГ β-клеток. По наличию этих специфических АТ и диагностируется ранняя стадия заболевания. 
• На второй стадии помимо того же количества АТ у пациента уже имеется дисгликемия. 
• На третьей стадии, когда большинство островковых клеток повреждены или погибли, наряду с АТ регистрируются гипергликемия и другие проявления СД 1‑го типа, возникает потребность в экзогенном инсулине. 

Таким образом, именно аутоиммунная реакция приводит к дисфункции и разрушению β-клеток, равно как и к необходимости использования инсулина. Почти у всех пациентов при наличии двух или более аутоантител против АГ β-клеток СД 1‑го типа прогрессирует до клинической третьей стадии. Причем в таких ситуациях риск развития финальной клинической стадии в течение жизни пациента приближается к 100 %. Что же представляют собой АТ, ассоциированные с СД 1‑го типа? В частности, это антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты, тирозинфосфатазе, транспортеру цинка, инсулину и, наконец, к островковым β-клеткам. Четкая последовательность появления в плазме крови указанных аутоантител, позволяющая окончательно предсказывать развитие заболевания, пока не выявлена. Однако бесспорно доказано, что ключевым фактором начала СД 1‑го типа является большое количество любых АТ. Сегодня в России широко доступны лабораторные анализы крови, позволяющие с высокой точностью выявлять людей с повышенным риском развития третьей стадии СД 1‑го типа. Важно обследовать родственников больного, которые имеют значительно более высокую вероятность его развития по сравнению с общей популяцией. Риск заболевания возрастает в 10 раз, если у человека есть родители, братья или сестры с СД 1‑го типа. 

Бесспорно доказано, что точно такой же десятикратный риск, как и родственники первой степени пациента сСД 1‑го типа, имеют дяди, тети, племянники и племянницы, дедушки и бабушки, двоюродные братья и сестры больного с указанной патологией (родственники второй и третьей степеней). Примерно у 20 % больных СД 1‑го типа есть родственники с этим же заболеванием. 

Выполнено уже 6 исследований случаев прогрессирования СД 1‑го типа до третьей стадии с учетом семейного анамнеза и 7 работ, касающихся распространенности заболевания в общей популяции. Все они были связаны с подготовкой к внедрению в практику скрининга детей на СД 1‑го типа для его выявления на доклинической стадии. Так, например, в ходе многонационального исследования TrialNet проводился скрининг на островковые аутоантитела у родственников в возрасте от 2,5 года до 45 лет пациентов с СД 1‑го типа (всего 250 тысяч обследованных). 

Авторы норвежского исследования MIDIA провели скрининг 47 тысяч новорожденных на генетическую предрасположенность к СД 1‑го типа, а в многонациональном скрининговом исследовании TEDDY оценили такой же риск у 400 тысяч новорожденных. В еще не завершившемся британском исследовании ELSA анализируют результаты программы скрининга на СД 1‑го типа 20 тысяч детей от 3 до 13 лет. А вот Италия первой в мире приняла программу скрининга всех детей от года до 17 лет, причем не только на СД 1‑го типа, но и на целиакию. 

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 

Еще в 2015 году специалисты Американской диабетической ассоциации (АДА) за диагностический критерий СД 1‑го типа приняли наличие как минимум двух АТ вне зависимости от клинических проявлений. А в соответствии с клиническими рекомендациями (КР) по СД 1‑го типа Российской ассоциации эндокринологов (2022 г.) подобный диагноз устанавливается на основании следующих составляющих: 

• анамнестические данные и жалобы (неургентные и ургентные); 
• лабораторные исследования:
  а) уровень гликемии и (или) HbA1с соответствует критериям СД 1‑го типа;
  б) диабетический кетоацидоз и (или) повышенный уровень кетонов в крови или моче (могут отсутствовать на доклинической стадии);
  в) одно или более аутоантител, ассоциированных с СД 1‑го типа. 

В качестве критериев СД 1‑го типа в отечественных КР приводятся: 

• классические симптомы СД 1‑го типа или гипергликемического кетоацидотического состояния в сочетании с концентрацией глюкозы в плазме венозной крови (ПВК) свыше 11,1 ммоль/л при случайном определении; 
• уровень глюкозы в ПВК натощак свыше 7,0 ммоль/л;
• уровень глюкозы в ПВК через 2 часа после нагрузки свыше 11,1 ммоль/л при проведении перорального глюкозотолерантного теста; 
• HbA1с выше 6,5 %. 

КОМУ НУЖЕН СКРИНИНГ 

В 2024 году АДА приняла новые стандарты лечения диабета, в которых указано, кому необходим скрининг на СД 1‑го типа. Прежде всего это люди с соответствующим семейным анамнезом, а в перспективе эксперты АДА считают необходимым подвергать скринингу всех детей и подростков. 

В стандартах лечения АДА указано, что примерно у 80 % детей и подростков с СД 1‑го типа первые островковые АТ появляются до шести лет, поэтому однократный скрининг оптимально выполнять в четыре года, а двукратный — в два года и шесть лет. Пациенту с первой стадией СД 1‑го типа необходим следующий график обследований: 

• каждые 6 месяцев — анализ на глюкозу и HbA1с; 
• каждые 12 месяцев—пероральный глюкозотолерантный тест; 
• каждый месяц — анализ мочи на глюкозу в домашних условиях. 

Согласно стандартам АДА скрининг на досимптоматический СД 1‑го типа проводится путем определения АТ к инсулину, декарбоксилазе глутаминовой кислоты, антигену двух островковых клеток, белку-транспортеру цинка. Множественные подтвержденные аутоантитела к островковым клеткам — значимый ФР клинического диабета. Для дальнейшего прогнозирования краткосрочного риска развития СД 1‑го типа целесообразно провести анализ на дисгликемию. При выявлении множественных аутоантител пациента следует направить в специализированный центр для возможного включения в клиническое исследование или назначения лечения, чтобы максимально отсрочить клиническую манифестацию заболевания. 

Вместе с Европейской ассоциацией по изучению диабета и рядом других профессиональных сообществ АДА разрабатывает международный консенсус о мониторинге пациентов с островковыми АТ для повышения эффективности ранней диагностики СД 1‑го типа и снижения частоты диабетического кетоацидоза (ДКА)—распространенного и жизнеугрожающего, но потенциально предотвратимого осложнения этого заболевания. В американском исследовании DAISY в результате скринингового обследования родственников больных СД 1‑го типа частота встречаемости ДКА у пациентов с развившимся диабетом составила всего 3 % вместо ожидавшихся 44 %. 

В исследовании TEDDY, проведенном в США, Швеции, Финляндии и Германии, среди детей младше 5 лет с генетическим риском СД 1‑го типа в результате скрининга выявили группу пациентов, у которых развилось это заболевание. Частота встречаемости ДКА составила у них 11 % вместо ожидаемых 17–36 % при отсутствии скрининга. 

ДКА—основная причина смерти детей с СД 1‑го типа. Частота его встречаемости у больных с данным диагнозом в Европе иСеверной Америке составляет от 15 до 70 %. Несвоевременная диагностика существенно повышает риск развития ДКА. Самым опасным его последствием считается отек головного мозга, развивающийся у 0,5–0,9 % пациентов. У малышей с ДКА это наиболее частая причина летального исхода, который наступает в 21–24 % случаев при данной патологии. В развитых странах смертность от ДКА составляет около 1 %, в то время как в развивающихся она достигает 3–13 %. Вследствие отека головного мозга примерно у 4–15 % детей возникают психические нарушения.

 У 43–64 % детей, госпитализированных с ДКА, из-за поражения почечных канальцев возникает острое нарушение функции почек. При этом от 34 до 41 % поступивших в стационар с гипергликемией или ДКА повторно госпитализируются в течение 30 дней по той же причине. Внедрение скрининга на выявление ранних стадий СД 1‑го типа поможет предотвратить развитие осложнений и даст следующие преимущества: 

• снижение на 90 % частоты случаев ДКА на этапе манифестации диабета; 
• уменьшение стресса со стороны родителей и детей при постановке диагноза; 
• возможность лучшей психологической адаптации; 
• выявление потенциальных кандидатов для терапии, направленной на профилактику СД 1‑го типа и изменяющей его течение. 

Сегодня проводятся исследования нескольких препаратов, замедляющих или приостанавливающих аутоиммунный процесс при СД 1‑го типа, что может отсрочить перевод пациента на инсулинотерапию или даже предотвратить необходимость в ней. 

Роман Кириллов, к.м.н.