В дебюте болезни Паркинсона (БП) монотерапия эффективно купирует основные симптомы. Однако с течением времени ее эффективность снижается, что требует назначения комбинированной терапии. Сергей Николаевич Иллариошкин поделился своими знаниями и опытом в докладе «Ключевые принципы терапии болезни Паркинсона». Представляем основные тезисы доклада.

СТРАТЕГИЯ ТЕРАПИИ

Сегодня лечение БП проводится по четырем направлениям:

• симптоматическая терапия как основной способ коррекции симптомов БП;

• назначение модифицирующих препаратов, замедляющих прогрессирование заболевания;

• реабилитационное лечение, включающее физические, психологические и социальные методы;

• нейрохирургическое вмешательство.

В настоящее время используются 7 групп противопаркинсонических лекарственных средств: препараты леводопы (L-ДОФА, предшественник дофамина), агонисты дофаминовых рецепторов (АДАР), ингибиторы ферментов метаболизма дофамина [ингибиторы моноаминооксидазы типа B (МАО-В) и ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ)], антагонисты NMDA-рецепторов (амантадины), антагонисты А2А аденозиновых рецепторов и центральные холинолитики. L-ДОФА и АДАР применяются в качестве препаратов первой линии терапии БП, остальные пять групп считаются вспомогательными.

«КОРОЛЕВА» ТЕРАПИИ

Леводопа остается общепризнанным приоритетом в стратегии лечения БП. Препарат эффективно влияет на большинство симптомов болезни, хорошо переносится, стоит сравнительно недорого, способен улучшить качество жизни. Главное, при применении леводопы продолжительность жизни пациентов, страдающих БП, может увеличиться на 5–7 лет, и они способны прожить примерно столько же, сколько в среднем их сверстники, не имеющие такого диагноза (Raiput F., 2001).

Однако существует ряд проблем, связанных с длительной терапией леводопой и обусловленных особенностями абсорбции препарата в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Препарат всасывается только в проксимальных отделах тонкой кишки, у него короткий период полувыведения, из-за чего пока не получается создать эффективные формы пролонгированного действия. Кроме того, при всасывании в ЖКТ разворачивается выраженная конкуренция между леводопой и аминокислотами, имеет место активный метаболизм L-ДОФА в крови и периферических тканях, вследствие чего через гематоэнцефалический барьер проникает не более 1 % принятой дозы. В связи с этим леводопа, как правило, используется в комбинации с ингибитором периферических декарбоксилаз, который способствует уменьшению образования дофамина в периферических тканях и повышению количества L-ДОФА, поступающего в структуры центральной нервной системы.

При прогрессировании БП нарушается работа дофаминовых рецепторов, в результате реакция на леводопу постепенно меняется, развиваются нежелательные дофаминергические побочные эффекты: периферические, затрагивающие ЖКТ и сердечно-сосудистую систему, и центральные в виде двигательных флуктуаций и лекарственных дискинезий, на что, увы, обречены все больные паркинсонизмом.

НЕ ЗАТЯГИВАЙТЕ С ТЕРАПИЕЙ!

Среднее время появления моторных осложнений с момента начала терапии леводопой составляет: на 1-й стадии БП — 64–66 месяцев, на 2-й стадии — 55–72 месяца, на 3-й — 14–24 месяца (Onofri T. et al., 1998; Левин В.Р., 2010). Вот почему нельзя откладывать старт терапии! Лечение следует начинать сразу после постановки диагноза, чтобы обеспечить эффективную терапию моторных симптомов, улучшить качество жизни и предотвратить необратимую утрату профессиональных и бытовых навыков.

Если пациент старше 70 лет, терапия начинается именно с препаратов леводопы, так как все остальные ЛС имеют ограничения у данной категории больных, в том числе в связи с соматическими причинами. Для пациентов моложе 50 лет препаратами выбора первой линии терапии являются АДАР. Если же пациенту 50–70 лет, то возможны оба варианта терапии.

При умеренном двигательном дефиците и отсутствии выраженных когнитивных нарушений рекомендованы ингибиторы МАО-В, АДАР или их комбинация вместе с амантадином. В качестве второй линии впоследствии добавляется леводопа начиная с 150–300 мг в сутки. Однако при выраженном двигательном дефиците или когнитивных нарушениях в дебюте лечения назначаются препраты леводопы по 300–400 мг в сутки. Далее во избежание эскалации дозы леводопы следует добавлять перечисленные выше препараты.

Как уже было отмечено, пролонгированные формы леводопы пока не дают стабильного терапевтического эффекта, в связи с чем зачастую приходится назначать их только на ночь, чтобы увеличить время полноценного сна. Добавление ингибитора КОМТ в состав комбинированной терапии с леводопой несколько замедляет клиренс последней из кровотока и увеличивает ее биодоступность, продлевая терапевтический эффект, однако полностью проблему не решает.

В настоящее время могут быть применены пять препаратов из группы АДАР, преимущественно влияющих на D2-тип дофаминовых рецепторов, которые отвечают за моторику: апоморфин для подкожных инъекций или подкожной помпы, ротиготин в виде пластыря, а также ропинирол, пирибедил и прамипексол в таблетках (см. рисунок).

КОМПЛАЕНС ПАДАЕТ ДРАМАТИЧЕСКИ

По сравнению с леводопой у АДАР есть преимущества: отсутствие конкуренции с пищевыми аминокислотами при гастроинтестинальном и гематоэнцефалическом переносе, более длительный период полувыведения, меньший риск флуктуаций и дискинезий, антидепрессивный эффект (Barone W. et al., 2010) и возможное нейропротекторное действие, в результате последнего замедляется прогрессирование болезни.

Исследование с использованием позитронно-эмиссионной томографии доказывает, что у пациентов с БП, принимавших ропинирол, темп дегенерации нейронов нигростриарной системы был заметно ниже, чем при использовании леводопы (Whone A. et al., 2003).

Благодаря назначению АДАР в первые три года развития БП, когда эти средства еще не уступают по эффективности леводопе (затем начинается отставание), суммарные показатели шкалы двигательных симптомов улучшаются в среднем на 20 % и половине больных к концу третьего года лечения еще не надо назначать леводопу.

На развернутой стадии БП, когда АДАР используют только вместе с леводопой, добавление этих препаратов позволяет снизить суточную дозу L-ДОФА на 20–30 % и сократить длительность периодов выключения на 30–40 % (Watts R. L. et al., 2010).

Кроме более слабого влияния на двигательные нарушения по сравнению с леводопой и более высокой стоимости, у АДАР есть специфические и неприятные побочные эффекты: расстройства влечений и импульсивно-компульсивные нарушения, галлюцинации, панические атаки, спутанность сознания, тошнота, рвота и отеки ног.

Тем не менее сегодня АДАР, особенно это относится к пролонгированным формам этих препаратов, широко применяют в борьбе с БП. Они дают гораздо более ровный и стабильный эффект, чем пролонгированные формы леводопы (Hauser R. A., 2007).

На ранних стадиях следует стараться продлить период монотерапии при лечении препаратами из группы АДАР у больных моложе 50 лет, а у тех, кто старше, — лечение леводопой, АДАР или ингибиторами МАО-В. Дело в том, что приверженность противопаркинсонической монотерапии составляет 100 %, если же назначить два, три препарата и больше, комплаенс драматически падает до 70, 50 и 30 % соответственно.

ПОЗДНЯЯ СТАДИЯ

На поздней стадии прогрессирует инвалидизация, снижается качество жизни, показана сложная, комбинированная терапия. Нарастают осложнения терапии леводопой: наблюдаются двигательные и недвигательные флуктуации и разнообразные дискинезии, присоединяются аксиальные и другие симптомы, резистентные к леводопе. Побочные эффекты различных противопаркинсонических ЛС, комбинации которых становятся все сложнее, суммируются и делают жизнь пациента все более проблемной.

Каким же образом лечить нарастающие двигательные осложнения? С феноменом истощения конца дозы, который проявляется возобновлением симптомов болезни все раньше и раньше до приема очередной дозы, мы боремся посредством более дробного приема леводопы, добавления к ней АДАР, ингибиторов КОМТ и МАО-В.

Феномен «включения-выключения», то есть чередование состояния максимальной выраженности акинезии и ригидности с их резкой редукцией либо с появлением дистонических симптомов, требует назначения тех же комбинаций, что и феномен истощения эффекта дозы. Именно на этом этапе при тяжелых нарушениях сна назначаются пролонгированные формы леводопы или, наоборот, быстрорастворимая и быстродействующая леводопа для купирования прогнозируемых акинезий с утра.

Антагонисты NMDA-рецепторов амантадины считаются средством первой линии для лечения дискинезии пика дозы, так называются насильственные движения на высоте действия разовой дозы леводопы. Больному с таким расстройством следует снизить разовую дозу L-ДОФА, применять препарат вместе с пищей, а не натощак, как обычно, и добавить в терапию центральные холинолитики и антиконвульсанты.

При появлении у пациента дистонии периода «выключения» (болезненные мышечные спазмы, когда действие противопаркинсонического средства закончилось) рекомендуются пролонгированные формы леводопы, АДАР, ингибиторы МАО-В и ингибиторы КОМТ, а также коррекция диеты, в частности более частое и дробное питание.

                                                                                                            Подготовил Александр Рылов, к. м. н.