В связи с быстрым ростом устойчивости микроорганизмов к антибактериальным препаратам вопросы диагностики и лечения урогенитальных инфекционных заболеваний не теряют актуальности и постоянно требуют внесения изменений с учетом новых эпидемиологических данных.

В каждодневной врачебной практике мы можем и должны опираться на клинические рекомендации, которые в настоящее время регулярно обновляются практически по всем разделам урологии, включая урогенитальные инфекции.

В контексте темы уретритов в нашем распоряжении сегодня имеются:

•  рекомендации по лечению болезней, передающихся половым путем, Центра по контролю и профилактике заболеваний США (GDC) 2015 года (CDC STD Treatment Guidelines, 2015) [1];

• клинические рекомендации Европейской ассоциации урологов (EAU) по урогенитальным инфекциям 2020 года [2];

• европейские рекомендации Международного союза против инфекций, передающихся половым путем (IUSTI), по диагностике и лечению гонококкового уретрита 2012 года [3] и негонококковых уретритов 2016 года [4];

• российские Федеральные клинические рекомендации под эгидой Российского общества урологов, Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) "Антимикробная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов" 2020 года (только схемы лечения уретритов) [5].

Следует подчеркнуть, что не все уретриты являются инфекционными. На это обращают внимание американские клинические рекомендации CDC. Действительно, бывают механические, химические уретриты и уретриты, возникающие в программе системных воспалительных заболеваний (например, при болезни Педжета или гранулематозе Вегенера). Обследование и терапия пациентов с неинфекционными уретритами не будут рассматриваться в данном обзоре.

Эпидемиология

Инфекционные уретриты традиционно подразделяются на гонококковые и негонококковые. Эпидемиологические данные, представленные в рекомендациях Центра по контролю и профилактике заболеваний США, свидетельствуют о том, что начиная с 1972 года заболеваемость негонококковыми уретритами превышает таковую у гонококковых уретритов и продолжает из года в год расти.

Интересна статистика по доле различных возбудителей негонококкового уретрита (НГУ), представляемая разными клиническими рекомендациями.

Так, в американских клинических рекомендациях CDC 2015 года отмечается, что хламидийные уретриты составляют от 15 до 40 % всех негонококковых уретритов, а второе место занимают уретриты, вызванные Mycoplasma genitalium (15-25 % всех НГУ). Следует, однако, отметить, что на момент публикации клинических рекомендаций в 2015 году в США не было одобренного FDA диагностического теста для выявления Mycoplasma genitalium — такие тест-системы появились только в 2019 году. В соответствии с американской статистикой другими, весьма редкими, возбудителями НГУ могут быть трихомонады (чаще в отдельных неблагополучных районах и популяциях), вирусы герпеса, Эпштейна-Барр и аденовирус (при оральном сексе), а также бактерии кишечной группы, E. coli, Klebsiella spp. и т. п., например при практикуемом анальном сексе. Статистика по частоте выявляемости в США Ureaplasma urealyticum в рекомендациях CDC не представлена, по всей видимости, потому, что на этот патоген тестирование в США не проводится. В то же время американские клинические рекомендации CDC подвергают серьезному сомнению роль Ureaplasma parvum и Mycoplasma hominis в развитии НГУ.

На наш взгляд, более актуальную и значимую, с практической точки зрения, статистику по возбудителям негонококковых уретритов приводят клинические рекомендации Международного союза против инфекций, передающихся половым путем (IUSTI) 2016 года, а вслед за ними — клинические рекомендации Европейской ассоциации урологов (EAU) 2020 года.

В соответствии с их данными доли возбудителей НГУ в настоящее время следующие:

• Chlamydia trachomatis — 11-50 %;

• Mycoplasma genitalium — 6-50 %;

• Trichomonas vaginalis — 1-20 %;

• Ureaplasma urealyticum — 5-26 %;

• аденовирус — 2-4 %;

• вирус простого герпеса — 2-3 %.

Представляется важным обратить внимание на большую долю Mycoplasma genitalium в структуре НГУ. В настоящее время она сравнима с таковой у Chlamydia trachomatis и, по всей видимости, будет в ближайшие годы только увеличиваться, что обусловлено быстрым ростом устойчивости M. genitalium к основным группам антибиотиков (об этом далее).

Хотелось бы также подчеркнуть, что эксперты рассматриваемых европейских рекомендаций IUSTI и EAU едины в том, что ни Mycoplasma hominis, ни Ureaplasma parvum, ни Gardnerella vaginalis не являются возбудителями уретритов и проводить тестирование для выявления этих микроорганизмов при НГУ не требуется.

Лабораторная диагностика

Все рассматриваемые западные клинические рекомендации в качестве основного теста для подтверждения воспалительного процесса в уретре применяют микроскопию с окраской по Граму отделяемого или мазка из уретры. В соответствии с американскими рекомендациями выявления двух и более лейкоцитов в поле зрения в отделяемом или мазке из уретры достаточно для постановки диагноза уретрита. IUSTI и EAU считают это пороговое значение слишком низким и предлагают критерий пяти и более лейкоцитов в поле зрения. В рекомендациях EAU также отмечается, что в результате микроскопии с окраской по Граму, в случае выявления грамотрицательных внутриклеточных диплококков, с высокой точностью может устанавливаться диагноз гонококкового уретрита.

При невозможности микроскопии с окраской по Граму для подтверждения наличия воспалительного процесса должно быть проведено исследование первой порции мочи — или посредством микроскопии осадка, или методом экспресс-полосок: выявление 10 и более лейкоцитов в поле зрения и (или) положительный тест на лейкоцитарную эстеразу позволяют поставить диагноз уретрита.

Что делать, если есть клинические симптомы уретрита, но мазок по Граму материала из уретры — "отрицательный" (т. е. лабораторного подтверждения наличия воспаления нет)? Американские клинические рекомендации предлагают в любом случае проводить следующий этап диагностики — исследование уретральной пробы методом амплификации нуклеиновых кислот на гонорею и хламидию. В случае же если у пациента высокие риски заражения инфекциями, передающимися половым путем, и есть большая вероятность, что он не вернется на повторную консультацию, CDC допускает назначение лечения, как при гонококковом и хламидийном уретрите, до получения результатов обследования.

Рекомендации IUSTI категорически настаивают на том, что в случае отсутствия повышения уровня лейкоцитов в мазке по Граму проводить эмпирическое лечение нельзя. Следует повторить исследование следующим утром, до мочеиспускания.

Дальнейшим этапом лабораторной диагностики является определение возбудителя одним из методов амплификации нуклеиновых кислот (МАНК). Ни одни из клинических рекомендаций не отдают предпочтение какому-либо из методов, поскольку специфичность и чувствительность современной ДНК- и РНК- диагностики очень высока. Материалом для исследования могут быть как мазок или соскоб из уретры, так и первая порция мочи.

Клинические рекомендации EAU, вслед за американскими, предлагают проводить диагностику МАНК только на предмет хламидий и гонококков. В отличие от вышеперечисленных рекомендаций, экспертами IUSTI подчеркивается, что обследование мужчин с уретритом на M. genitalium может с большой вероятностью улучшить клинические исходы. Более того, IUSTI предлагает проводить скрининг на устойчивость M. genitalium к макролидам.

В последние годы действительно появились клинические молекулярно-генетические тесты, позволяющие выявлять молекулярные маркеры резистентности к макролидам (MRM) в гене 23S рРНК. Благодаря использованию этих тестов стало известно, что в некоторых штатах Америки резистентность M. genitalium к макролидам достигает 50-60 % [6]. Если M. genitalium имеет ген резистентности к макролидам, то эффективность стандартной 5-дневной схемы лечения азитромицином не превышает 12,5 %, в то время как в отсутствие этого гена эффективность той же самой схемы составляет 88,9 % [7].

В свете роста распространенности и резистентности M. genitalium рекомендации IUSTI по углубленной диагностике данного патогена представляются актуальными и важными. Тесты на наличие молекулярных маркеров резистентности M. genitalium к макролидам уже одобрены в Европе, а в США находятся в процессе одобрения FDA.

Насколько известно, на момент написания данного обзора зарегистрированных тестов на молекулярные маркеры резистентности M. genitalium к макролидам в России нет.

Таким образом, все современные клинические рекомендации не приемлют проведения серологических исследований для определения антител к вышеупомянутым возбудителям уретритов. Касательно серологических исследований, в клинических рекомендациях Европейской ассоциации урологов есть только одно соответствующее упоминание: у пациентов с диагностированной новой инфекцией, передающейся половым путем, всегда должно проводиться серологическое обследование на прочие венерические заболевания, включая ВИЧ-инфекцию и сифилис.

Лечение и контроль излеченности

В соответствии со стандартами CDC эффективность терапии по поводу гонореи не должна быть ниже 95 % . В связи с этим сегодня стандартная антибиотикотерапия гонококкового уретрита подразумевает назначение двух антибактериальных препаратов . Этот принцип соблюдается практически во всех современных клинических нп-рекомендациях.

В таблице 1 представлены схемы стандартной и альтернативной терапии гонококкового уретрита, предлагаемые американскими клиническими рекомендациями CDC (2015) и рекомендациями Европейской ассоциации урологов (2020) .

Таблица 1. Схемы антибиотикотерапии гонококкового уретрита в CDC (2015) и EAU (2020) 

В клинических рекомендациях IUSTI 2012 года даны сходные схемы лечения гонококкового уретрита, но с меньшими дозировками цефтриаксона и более высокими — азитромицина [3] .

Половое воздержание необходимо в течение недели с момента начала терапии. Тест на излеченность должен проводиться не ранее чем через 2 недели

В российских федеральных рекомендациях, к сожалению, пока предлагаются только монорежимы антибиотикотерапии гонококкового уретрита (табл . 2) . Этот раздел, по всей видимости, в ближайшее время потребует переработки.

Таблица 2. Схемы антибиотикотерапии гонококкового уретрита в российских федеральных клинических рекомендациях (2020)

Антибиотикотерапия негонококковых уретритов в соответствии с американскими клиническими рекомендациями CDC представлена в таблице 3. Хотелось бы подчеркнуть важность подбора терапии в зависимости от выявленного возбудителя — в последние годы все клинические рекомендации стараются придерживаться такого принципа этиотропной терапии. Сходные схемы лечения (с очень небольшими вариациями) предлагают рекомендации Европейской ассоциации урологов 2020 года [2] .

Таблица 3. Схемы антибиотикотерапии негонококковых уретритов в CDC (2015)

Российские федеральные рекомендации по антибиотикотерапии негонококковых уретритов 2020 года [5] фактически транслируют рекомендации Российского общества дерматовенерологов 2015 года ВЭД, в которых уже тогда схемы лечения были представлены в зависимости от выявленного возбудителя. Следует отметить, что некоторые из предлагаемых схем лечения потеряли актуальность и потребуют обновления в следующей версии российских клинических рекомендаций. Так, в частности, в связи с ростом антибиотикорезистентности сегодня существенным образом изменились схемы лечения уретритов, обусловленных M. genitalium.

Что лучше?

Наиболее логичными и актуальными, на наш взгляд, являются схемы и подходы к антибиотикотерапии негонококковых уретритров, предложенные IUSTI в 2016 году [4] . Эксперты IUSTI считают возможным при выраженных клинических проявлениях уретрита назначать лечение до получения результатов ДНК- и РНК-диагностики и в качестве препарата выбора предлагают доксициклин (100 мг 2 р/сут или 200 мг 1 р/сут 7 дней), эффективность которого составляет более 95 % при хламидийных уретритах, 70-80 % при уреаплазменном уретрите и около 65-68 % при уретрите, вызванном M. genitalium. Альтернативно может быть использован азитромицин в режиме 5-дневного приема (1-й день — 1 раз 500 мг внутрь, 2-5-й дни — 1 раз 250 мг внутрь), позволяющего добиваться 95 %-ного уровня эрадикации M. genitalium при условии отсутствия у микоплазмы устойчивости к макролидам. Хочется подчеркнуть, что такой 5-дневный курс лечения азитромицином имеет высокую эффективность как при микоплазменных, так и хламидийных уретритах.

В клинических рекомендациях IUSTI отдельно рассматривается тезис о недопустимости использования однодозных монорежимов терапии азитромицином (1,0-1,5 г внутрь однократно), поскольку в настоящее время установлено, что широкое применение именно этих схем лечения НГУ привело к очень быстрому росту резистентности M. genitalium к макролидам . В некоторых американских штатах резистентность достигла уровней 50-60 % .

Если антибиотикотерапия назначается после определения этиологии негонококкового уретрита, при обнаружении Chlamydia trachomatis схема лечения доксициклином (100 мг 2 р/д в течение 7 дней) в настоящее время имеет наилучшую клиническую эффективность. При хламидийных уретритах также могут быть использованы схемы лечения другими препаратами тетрациклинового ряда: лимециклином 300 мг 2 р/сут 10 дней и тетрациклина гидрохлоридом 500 мг 2 р/сут 10 дней .

Отдельное внимание в рекомендациях IUSTI уделяется персистирующим и рецидивирующим негонококковым уретритам. При персистирующем уретрите симптомы сохраняются на фоне проведенной терапии, что может быть связано как с неэффективностью последней, так и с реинфекцией. Персистирующий уретрит, по современной статистике, имеет место у 15-25 % пациентов. Рецидивирующий встречается у 10-20 % пациентов. Отмечается, что установить патоген, поддерживающий воспалительный процесс, удается только у половины пациентов с персистирующим НГУ. После начальной терапии в монодозном режиме азитромицином 1 г у 20-40 % пациентов с персистирующим НГУ выявляется M. genitalium, а у 10-20 % — C. trachomatis. У некоторых пациентов определенную роль могут играть U. urealyticum, Trichomonas vaginalis (в эндемичных районах до 10 % персистирующих НГУ) и Herpes simplex virus.

Лечение персистирующего НГУ антимикробными препаратами должно покрывать следующий спектр возбудителей: M. genitalium, T vaginalis и бактерии, ассоциированные с баквагинозом.

Предлагаются следующие схемы антимикробной терапии.

При исходном лечении НГУ доксициклином: азитромицин 500 мг per os 1-й день, 250 мг 2-5-й дни + метронидазол per os 400 мг 2 р/д 5 дней . Если выявлена макролид-резистентная M. genitalium, — лечение моксифлоскацином вместо азитромицина 15

При исходной терапии азитромицином: моксифлоксацин 400 мг per os 1 р/д 7-14 дней + метронидазол per os 400 мг 2 р/д 5 дней .

При сохранении симптомов уретрита или часто рецидивирующем характере после второго курса антимикробной терапии эксперты IUSTI рекомендуют повторное тестирование на M. genitalium. Если лечение моксифлоксацином ранее не проводилось, оно может быть назначено по схеме 400 мг per os 1 р/д 7-14 дней. Кроме того, целесообразно проведение дифференциальной диагностики с синдромом хронической тазовой боли.

Заключение

В связи с глобальным ростом антибиотикорезистентности проблема точной диагностики и эффективного лечения уретритов в последние годы стала более сложной. К сожалению, в настоящее время в России нет актуальных данных по антибиотикорезистентности самых главных и опасных возбудителей уретритов — Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis и Mycoplasma genitalium. Нам приходится полагаться только на данные мировой литературы и результаты исследований клинической эффективности антимикробных препаратов, которые, к сожалению, очень быстро устаревают. Также, насколько известно, на момент написания данного обзора в России не было зарегистрировано клинических тестов для выявления генов резистентности к Mycoplasma genitalium, а это сегодня самый трудно поддающийся эрадикации возбудитель уретритов с высоким потенциалом формирования антибиотикорезистентности.

Следует подчеркнуть важность как постоянного эпидемиологического контроля антибиотикорезистентности возбудителей заболеваний, передающихся половым путем, так и проведения регулярных клинических исследований для подтверждения актуальности используемых схем антимикробной терапии.

Список литературы находится в редакции