О наиболее важных аспектах лечения пожилых онкобольных, а также об основных методах комплексного гериатрического обследования рассказала кандидат медицинских наук Юлия Владимировна Алексеева, онколог отделения краткосрочной противоопухолевой лекарственной терапии ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России.

— Население мира стремительно стареет. Как это отражается на онкологической заболеваемости пожилых?

— Заболеваемость злокачественными новообразованиями (ЗНО) резко повышается в возрасте 60 лет и старше. Приблизительно половина всех ЗНО развивается у представителей именно этой возрастной категории. Ожидается, что заболеваемость пожилого контингента будет расти и далее, но при этом данная группа населения, к сожалению, все еще недостаточно представлена в клинических исследованиях. Включенные в них пациенты 60+ представляют собой тщательно отобранную подгруппу больных. Например, систематический обзор 345 клинических исследований (КИ) не продемонстрировал доказательств ухудшения выживаемости больных старшего возраста или увеличения смертности, ассоциированной с лечением, по сравнению с пациентами молодого возраста. К сожалению, даже при условии набора большого числа участников исследований результаты таких работ не могут быть полностью экстраполированы на всю популяцию пациентов 60+. Ведь больные с тяжелой сопутствующей патологи- ей, как правило, исключаются из КИ. Соответственно, возникает вопрос о релевантности результатов данных исследований.

— В чем особенности проведения химиотерапии (ХТ) больным геронтологического профиля?

— Несколько ретроспективных исследований показали, что ХТ пациентов старше 70лет не сопровождается более выраженной или продолжительной токсичностью. Однако результаты данных работ подвергаются критике. Больные были тщательно отобраны и в целом оказались намного здоровее, чем большинство их сверстников аналогичного возраста. Кроме того, многие режимы терапии включали схемы лечения с редуцированными дозами препаратов. И все-таки результаты данных исследований являются ценными. Ведь они демонстрируют очень важное для онколога-химиотерапевта правило. Возраст сам по себе не служит противопоказанием к ХТ, хотя скорее всего у части пациентов 60+ такое лечение все же может приводить к более сильным, чем в популяции молодых пациентов, токсическим эффектам.

— Старение ассоциировано с уменьшением резервных функций многих систем организма. Как это отражается на результатах ХТ?

— Снижение таких функций может весьма существенно повлиять на фармакокинетику и фармакодинамику противоопухолевых препаратов. А также приводить к более частым осложнениям при проведении ХТ. Восприимчивость организма пожилого человека к токсичности цитостатической терапии может быть усилена следующими тремя механизмами:

• сниженный резерв стволовых клеток, которые отвечают за восстановление тканей, что может приводить к осложнениям со стороны быстро обновляющихся тканей, включая гемопоэз и слизистые оболочки;

• уменьшение катаболизма цитостатиков и ухудшение восстановления клеток после их повреждающего действия;

• критическое уменьшение у пожилого пациента функционирующей ткани может приводить к недостаточности той или иной системы органов, что ведет к кардиоваскулярной и нейротоксичности.

Что касается отдельных видов токсичности у пациентов 60+ на фоне ХТ, хотела бы начать с миелосупрессии. Резерв стволовых клеток костного мозга с возрастом снижается. Это вызывает повышение гематологической токсичности при применении миелосупрессивных агентов, развитие нейтропении и анемии. По данным КИ, риск развития миелосупрессии существенно увеличивается после 65 лет, а снижение доз может скомпрометировать эффективность терапии. Но риск миелосупрессии можно сократить примерно на 50 % при применении колониестимулирующих факторов.

Чем старше пациент, тем больше вероятность развития нейтропении и анемии — распространенных и весьма опасных дозолимитирующих токсичностей, ассоциированных с ХТ. Например, у пациентов 60+ с агрессивной формой неходжкинской лимфомы при проведении ХТ по схеме СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) частота возникновения лихорадки и нейтропении была существенно выше у пациентов старше 70 лет (42 % против 8 % у больных 61–69 лет).

Согласно метаанализу КИ, профилактическое применение рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) снижает риск развития фебрильной нейтропении. Существуют некоторые опасения относительно использования комбинации Г-КСФ и ингибиторов топоизомеразы II в связи с увеличением риска развития острого лейкоза. Однако данные по этому вопросу пока противоречивы. Несмотря на предостережения, применение Г-КСФ служит лучшей стратегией лечения в этой группе пациентов. По рекомендациям Ассоциации онкологов России, Г-КСФ показаны в качестве первичной профилактики фебрильной нейтропении пациентам старше 65 лет, которым назначена ХТ с целью излечения, а также с агрессивным течением неходжкинской лимфомы при высокоинтенсивных режимах ХТ. Согласно рекомендациям Американского общества клинической онкологии, применение Г-КСФ оправданно при риске развития фебрильной нейтропении, равном 20 % и выше.

Не менее грозным фактором риска для онкологического больного, чем нейтропения, является анемия. А может, и еще более опасным! Ведь это фактор риска не только токсичности, ассоциированной с ХТ, но и один из факторов, снижающих объем распределения лекарства. В результате возникают высокая пиковая концентрация и выраженная токсичность цитостатика. Анемия часто встречается у больных со ЗНО как осложнение основного заболевания и ХТ. В одном клиническом исследовании оценивалось действие эритропоэз-стимулирующих препаратов (ЭСП) — эпоэтина-α и дарбопоэтина-α — при лечении онкологических пациентов. Его целью было предотвращение гемотрансфузий и возможных осложнений, например перегрузки железом. Также задачей исследования было повышение качества жизни в результате увеличения уровня гемоглобина. Применение ЭСП пациентами с негематологическими новообразованиями ограничено к применению и разрешено только при условии анемии, ассоциированной с проведением ХТ. Согласно результатам рандомизированных исследований, отмечено уменьшение выживаемости и контроля заболевания среди пациентов, получающих эритропоэз-стимулирующие препараты для коррекции анемии и с целевым уровнем гемоглобина 120 г/л.

И хотя, к сожалению, применение ЭСП может быть ассоциировано с увеличением риска развития венозных тромбоэмболий и смертности, тем не менее, по рекомендациям Ассоциации онкологов России, назначение ЭСП может считаться целесообразным для пациентов с умеренной анемией (концентрация гемоглобина менее 100 г/л), получающих ХТ, при наличии симптомов анемии или для предотвращения дальнейшего снижения уровня гемоглобина. А также для больных с резким падением концентрации гемоглобина вследствие ХТ.

— Заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС) чаще возникают у пациентов 60+. Значит, и кардиоваскулярная токсичность, обусловленная ХТ, для пожилых опаснее, чем для людей более молодого возраста?

— Пожилой возраст, сердечная недостаточность (СН), артериальная гипертензия, сахарный диабет, а также ранее проведенное лечение антрациклинами или доксорубицином увеличивают риск развития СН, ассоциированной с применением антрациклинов и трастузумаба или же артериального вазоспазма при лечении фторпиримидинами. Существование кардиологического риска, ассоциированного с проведением кардиотоксичной ХТ в популяции пожилых с неходжкинской лимфомой, было продемонстрировано онкологами Национального института рака США. Риск развития СН достигал высокого значения — 29 % среди тех пациентов, у которых использовался доксорубицин.

— Каковы особенности таргетной терапии пациентов 60+?

— Появление таргетных препаратов значимо улучшило результаты лечения многих опухолей. Таргетная терапия обладает менее выраженными, чем ХТ, побочными эффектами, и она более предпочтительна по спектру токсичности для лечения больных пожилого возраста. Но при этом следует проводить мониторинг некоторых нежелательных явлений (НЯ). При HER2-позитивном раке молочной железы (РМЖ) назначение трастузумаба оказалось первой опцией современной таргетной терапии с благоприятным профилем безопасности. При длительном наблюдении в исследовании HERA частота развития СН или дисфункции левого желудочка у пациенток, получавших трастузумаб, была достаточно низкой (0,8 % и 3,6 % соответственно).

Анализ результатов клинического исследования по оценке эффективности и безопасности комбинации трастузумаба с пертузумабом и доцетакселом среди больных с HER2+ метастатическим РМЖ не показал увеличения риска развития кардиотоксичности, ассоциированной с применением трастузумаба. Также не наблюдалось отсроченной кардиотоксичности.

Что касается побочных эффектов, возникающих при лечении пожилых ингибиторами ангиогенеза, то они могут вызывать тромбоз и гипертонию, а возраст служит важным фактором риска. Например, анализ результатов лечения пациентов со всеми типами рака бевацизумабом показал, что больные старше 65 лет подвергаются повышенному риску развития тромбоэмболий, особенно при комбинации бевацизумаба с ХТ.

При использовании антиангиогенных ингибиторов тирозинкиназы продемонстрирована достаточно высокая частота развития СН. Это вызывает большую озабоченность при выборе данной терапии для пожилых пациентов с сопутствующей кардиологической патологией.

Сегодня все большее значение приобретает вопрос об экономической эффективности новых и дорогостоящих лекарств. Конкурирующие риски смерти пациентов 60+, то есть смерти от другой причины, не имеющей отношения к онкологическому заболеванию, могут снижать экономическую эффективность дорогостоящей терапии. С другой стороны, пожилым не следует отказывать в новых методах лечения. Поэтому предотвращение как недостаточной, так и чрезмерной терапии остается главной проблемой онкологов, лечащих больных 60+. Необходимо исследовать новые таргетные препараты в отношении пациентов старшего возраста, чтобы оценить последствия подобной терапии, а также учитывать сопутствующую патологию при назначении таргетной терапии.

— Влияет ли возраст на профиль токсичности иммунотерапии (ИТ)?

— Результаты большинства исследований показывают сходную клиническую пользу подобного лечения, а также близкий профиль безопасности как для молодых пациентов, так и для пожилых. Грамотно примененная ИТ улучшает общую выживаемость пациентов старшей возрастной группы и выживаемость без прогрессирования. Поэтому использование современных иммуноонкологических препаратов становится перспективным направлением в лечении пожилых онкобольных.

Хотела бы заострить внимание читателей на важных обновлениях, внесенных прошлым летом в практические рекомендации по лечению злокачественных опухолей Российского общества клинической онкологии. Это первые в России рекомендации по особенностям противоопухолевого лекарственного лечения пациентов 60+. Раньше отечественному онкологу, который выбирал алгоритмы лечения больного старшей возрастной группы, приходилось опираться только на зарубежную литературу. Так вот, эти обновления как раз и представляют собой новый алгоритм действий врача в отношении пожилого пациента. Прежде чем начать лечить его, доктор должен определить, есть ли у этого человека:

• сопутствующие заболевания, требующие коррекции;

• потребность в постоянной посторонней помощи;

• гериатрические синдромы, среди которых врач прежде всего оценивает вероятность наличия синдрома старческой астении (ССА).

Термин «гериатрический синдром» используется для выделения клинических состояний у пациентов старшего возраста, отличных от категории «заболевание». Речь идет о многофакторных состояниях, формирующихся в ответ на снижение функционирования многих органов и систем. К таким синдромам кроме ССА относятся дементные расстройства, нарушение сна, снижение слуха и зрения, катаракта, недержание мочи или кала, остеопороз, проблемы с передвижением, в том числе падения, мальнутриция, дегидратация, нарушение терморегуляции, головокружение, саркопения.

При выявлении ССА нужно направить пациента на консультацию к гериатру для проведения комплексной гериатрической оценки. И уже с ее учетом проводить лечение.

— А почему среди других старческих синдромов вы выделяете как самый серьезный ССА?

— Потому что это расстройство является финальным этапом процессов старения организма, время проявления которого, как и развернутость симптомов, зависят от генетических характеристик и патологического фона. ССА диагностируется у пациентов 60+ при наличии трех и более гериатрических симптомов из перечисленных:

• уменьшение скорости передвижения;

• значительное снижение физической активности;

• потеря веса вследствие саркопении;

• снижение силы кисти;

• выраженная слабость и повышенная утомляемость.

При наличии трех и более гериатрических симптомов имеет место старческая астения. 

Исследования в области гериатрической онкологии выявили и другие эффективные инструменты краткого скрининга, которые в условиях ограниченного времени позволяют онкологу, в том числе амбулаторного звена, выделить пациентов, требующих особого подхода. Это опросники быстрого отбора пациентов, ответы на которые занимают всего несколько минут.

В обновленных рекомендациях для уточнения постановки диагноза этого синдрома рекомендуется использование опросников «Возраст не помеха» (https://static-0.minzdrav.gov.ru, «Клинические тесты в гериатрии») и G8 (онлайн-калькулятор https://www.mdcalc.com). При положительном результате скрининга пациенту необходима более сложная — так называемая комплексная — гериатрическая оценка (КГО). В одних учреждениях ее проводят специалисты-геронтологи, в других — гериатрическая консультационная служба. Некоторые онкологические центры объединили амбулаторные консультации гериатра и онколога.

К важным составляющим КГО относятся функциональный статус пациента, сопутствующая патология, когнитивные способности, состояние психического здоровья, питание, социальный статус и поддержка, утомляемость, оценка возможно существующей полипрагмазии, наличие гериатрических синдромов. Имеются убедительные данные об эффективности КГО.

Например, доказано, что применение этой методики может привести к изменению стратегии лечения у 20–49 % пациентов, поскольку КГО позволяет прогнозировать общую выживаемость, токсический профиль противоопухолевой терапии и другие столь же важные параметры, на основании которых можно подобрать оптимальное лечение пожилого человека. Основная же цель КГО состоит в выявлении гериатрических синдромов, ухудшающих состояние пациента 60+ и определяющих развитие ССА в качестве финального этапа старения организма, образно говоря, венца всех синдромов.

Выбор тактики лечения по результатам КГО должен в большей степени основываться не на хронологическом, а на биологическом возрасте, более точно отражающем индивидуальные особенности пациента, способствующие процессу старения. Адекватная оценка функциональных резервов организма ведет к выработке оптимальной терапевтической тактики с учетом индивидуальных  особенностей пациента старшей возрастной группы.

Ключевые вопросы при выборе тактики ле-

чения онкологических пациентов 60+ следующие:

• Каково влияние онкологического заболевания на продолжительность и качество жизни больного?

• Способен ли он перенести противоопухолевую лекарственную терапию?

• Каково соотношение пользы и вреда от противоопухолевой терапии у конкретного человека?

В зависимости от количества и степени выраженности сопутствующих заболеваний и гериатрических синдромов онкологические пациенты старшей возрастной категории подразделяются на три группы.

Первая — самая легкая. Это люди старшего возраста, ведущие активный образ жизни, самостоятельно обслуживающие себя, имеющие адекватный интеллектуальный уровень, без тяжелых сопутствующих заболеваний, гериатрических синдромов и полипрагмазии. Им можно назначать стандартные режимы терапии c учетом особенностей применения некоторых цитостатиков согласно инструкции к препарату. Оценить вероятность развития НЯ 3–5-й степени и принять решение об исходной редукции доз цитостатиков можно с помощью шкалы CARG — гериатрического инструмента оценки, позволяющего прогнозировать тяжелую токсичность, связанную с ХТ (степень 3–5), у пожилых людей, начинающих ХТ. Этот онлайн-калькулятор, включенный в руководства ASCO и NCCN по гериатрической онкологии для прогнозирования тяжелой токсичности, связанной с ХТ, доступен по ссылке: https://www.mdcalc.com.

Вторая группа — это пациенты средней тяжести, частично нуждающиеся в посторонней помощи, имеющие два и более сопутствующие заболевания и хотя бы один гериатрический синдром из категории «психический» или «социальный». Если ЗНО является основным заболеванием, определяющим продолжительность жизни, следует назначить противоопухолевую лекарственную терапию с исходной редукцией доз цитостатиков и последующей их коррекцией в зависимости от переносимости. Рекомендуется отдавать предпочтение монотерапии. Оценить вероятность побочных эффектов также можно с помощью шкалы CARG. Если ЗНО не является основным заболеванием, определяющим продолжительность жизни, или имеет место низкая чувствительность к противоопухолевой терапии, следует назначать симптоматическую терапию с целью коррекции гериатрического статуса и сопутствующих диагнозов, с последующим решением вопроса о проведении противоопухолевой терапии после их купирования.

Третья и самая тяжелая группа — это пациенты, отягощенные тремя и более сопутствующими заболеваниями, требующими коррекции; нуждающиеся в постоянной посторонней помощи; имеющие старческую астению и/или гериатрический синдром из категории «психический». Больные данной группы классифицируются как «хрупкие, уязвимые», астенизированные, ослабленные.

Из-за гетерогенности онкологических пациентов 60+ (различная степень выраженности гериатрических синдромов; сопутствующих заболеваний, требующих коррекции; полипрагмазия; зависимость от постоянной посторонней помощи) тактика лечения больных второй и третьей группы устанавливается онкологическим консилиумом с привлечением (по требованию) гериатров и других профильных специалистов (врачей паллиативной помощи, кардиологов, эндокринологов, неврологов, психологов, психотерапевтов). Наконец, у больных из третьей группы онкологический консилиум может принять решение о назначении только симптоматической терапии.

                                                                                                                                                                                                               Александр Рылов, к.м.н.