Мукополисахаридоз — редкое генетически детерминированное заболевание с хроническим прогрессирующим течением и широким спектром клинических проявлений. Необходимость поиска новых терапевтических решений в этой области объясняется инвалидизирующим течением болезни, развитием множества тяжелых осложнений со стороны разных органов и систем, трудностями диагностики, а также высоким риском летального исхода еще в детском возрасте.

БОЛЕЗНЬ НАКОПЛЕНИЯ

Без лечения дети с тяжелым течением мукополисахаридоза I типа (МПС I) в среднем живут около 7 лет. Механизм развития этого наследственного прогрессирующего заболевания из группы лизосомных болезней накопления связан с дефицитом фермента альфа-L-идуронидазы. При его недостатке в органах и тканях в избытке откладываются гепаран- и дерматансульфат. В результате возникает поражение центральной нервной, сердечно-сосудистой, костно-суставной и дыхательной систем, формируется патология органов зрения.

ЧЕМ ВОСПОЛНИТЬ ДЕФИЦИТ

Ферментозаместительная терапия (ФЗТ), способствующая восстановлению активности альфа-L-идуронидазы, проводится с помощью ларонидазы. Препарат, зарегистрированный в России в 2008 году, представляет собой рекомбинантную форму человеческой L-идуронидазы. В его производстве применяется технология рекомбинантной ДНК с использованием клеточной культуры яичника китайского хомячка. В 1 мл раствора ларонидазы содержится 100 ЕД (приблизительно 0,58 мг) действующего вещества. Хотя заместительная терапия разработана для всех больных МПС I независимо от тяжести заболевания, при синдроме Гурлер она недостаточно эффективна из-за невозможности проникновения препарата через гематоэнцефалический барьер.

ЧТО МОГУТ СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) — единственный доступный метод лечения, способный предотвратить прогрессирующее поражение центральной нервной системы (ЦНС). После пересадки донорские стволовые клетки крови становятся эндогенным источником дефицитного фермента. Поступать в ЦНС он может только благодаря макрофагам: они дифференцируются в микроглию, которая секретирует альфа-L-идуронидазу для окружающих нейронов.

Таблица 1. Классификация форм МПС I в зависимости от степени тяжести клинической симптоматики

ФАКТОРЫ УСПЕХА

На успех лечения больных МПС I с помощью ТГСК влияет целый ряд факторов.

1. Соматическое состояние пациента, в том числе его неврологический статус и симптоматика со стороны сердца и легких.
2. Тип донора.
3. Режим кондиционирования, то есть подготовки больного к трансплантации стволовых клеток с помощью цитостатической терапии. Она обеспечивает достаточный уровень иммуносупрессии для приживления донорских стволовых клеток.
4. Возраст. Наилучших результатов достигают у детей от 1 месяца до 2,5 года с IQ не менее 70. Качество жизни маленьких пациентов, которым проводят ТГСК до пяти лет, также выше, чем у тех, кто прошел через эту процедуру в более старшем возрасте.

О ВАЖНОСТИ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ

У всех детей с синдромом Гурлер уже на первом году возникают полиорганные поражения. Существенного улучшения качества жизни и физической выносливости такого ребенка можно добиться лишь при условии ранней диагностики заболевания с незамедлительным началом ФЗТ и проведением ТГСК на втором году жизни. Без лечения эта категория больных не доживает до 10 лет. Однако повышение осведомленности врачей о мукополисахаридозах, внедрение скрининга новорожденных и селективного скрининга теперь позволяют обнаруживать болезнь на раннем этапе и назначать терапию до развития необратимых клинических симптомов.

ЧТО ЛУЧШЕ: ПЕРЕСАДКА ИЛИ ЗАМЕЩЕНИЕ?

К 2018 году ТГСК прошли более тысячи пациентов с МПС. Сейчас она используется при тяжелых формах МПС I. А наиболее распространенным методом терапии больных с синдромом Шейе и Гурлер–Шейе остается еженедельная ФЗТ. При всей своей пользе она не лишена недостатков. Ведь вводимый пациенту фермент обладает коротким периодом полураспада. Попадая в кровоток, он не имеет возможности преодолеть гематоэнцефалический барьер.

Пересадка стволовых клеток обладает рядом преимуществ перед ферментозамещением. Циркулирующие в кровотоке донорские стволовые клетки свободно проходят через гематоэнцефалический барьер, дифференцируются в клетки микроглии и синтезируют дефицитный фермент в различных участках мозга. Преимущество ТГСК перед ФЗТ еще и в том, что это одноразовая процедура, после которой у ребенка появляется постоянный источник фермента, обеспечивающий быстрый клиренс гликозаминогликанов.

По данным центров, выполняющих ТГСК, в последнее время 90 % детей с МПС I, прошедших через эту процедуру, доживают до 10 лет. Столь обнадеживающих результатов удалось достичь благодаря использованию обновленных протоколов Европейского общества по пересадке крови и костного мозга, отбору подходящих доноров, определению HLA-соответствия и применению новых алгоритмов поддерживающей терапии.

ПОЛОЖИТЕЛЬНАЯ ДИНАМИКА

После ТГСК медленнее прогрессируют тугоподвижность суставов и ухудшение функций сердечно-сосудистой системы, улучшаются зрение, слух и дыхательная функция, уменьшаются проявления обструктивного апноэ сна и степень гепатоспленомегалии. Даже черты лица у детей становятся менее грубыми. Не происходит и дальнейшего ухудшения когнитивного статуса. Тем не менее ТГСК не может значительно снизить скорость поражения костно-суставного аппарата, помутнения роговицы и дисфункцию клапанного аппарата сердца. Не улучшает ТГСК и уже имеющиеся когнитивные и интеллектуальные нарушения.

Результаты завершившегося в 2015 году девятилетнего исследования при участии 217 пациентов с синдромом Гурлер показали успешность ТГСК в более чем 70 % случаев. Наилучшее состояние когнитивных функций отмечалось у тех, кто перенес эту процедуру в более раннем возрасте. Причем у детей с IQ >70, которым ТГСК была проведена до двух лет, положительный эффект был заметнее, чем у больных того же возраста с исходным IQ <70.

ЛЕТАЛЬНОСТЬ ПОСЛЕ ТГСК

Несмотря на безусловный положительный эффект, ТГСК остается достаточно серьезной процедурой с высоким риском развития инфекционных осложнений, нарушения роста и бесплодия, а также острой или хронической реакции трансплантата против хозяина с формированием полиорганной недостаточности вплоть до летального исхода.

До 2000 года летальность после трансплантации у пациентов с МПС была на 27 % выше, чем сейчас. Безрецидивная выживаемость детей с синдромом Гурлер с 2005 по 2008 год выросла до 91 %, в первую очередь за счет улучшения протоколов трансплантации. Максимальный риск летального исхода от последствий ТГСК у данной категории пациентов отмечается в течение первого года после ее проведения.

Причины смерти совпадают со списком возможных осложнений ТГСК: больные умирают от инфекций, легочных кровоизлияний, реакции "трансплантат против хозяина", полиорганной недостаточности, отторжения трансплантата и токсических реакций

УСПЕШНАЯ КОМБИНАЦИЯ

Большие надежды специалисты возлагают на новый подход к лечению пациентов с синдромом Гурлер — комбинированную терапию при помощи ФЗТ и ТГСК. В Австралии, например, больные МПС I начинают получать ФЗТ за 12 недель до и через 15–17 недель после ТГСК. Считается, что ферментозамещение стабилизирует состояние пациентов до ТГСК, улучшая функцию дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Сочетание ФЗТ и ТГСК снижает риск осложнений и смертельных исходов из-за причин, связанных с трансплантацией. Ферментозаместительная терапия продлевает и время на поиск донора. В конечном итоге сочетание ФЗТ с ТГСК приводит к гораздо большему повышению качества жизни и физической выносливости пациентов, чем любой из этих методов по отдельности.

В 2016 г. A. Ghosh и соавт. опубликовали результаты комбинации ФЗТ и ТГСК у пациентов с МПС (2004–2014 гг.) в клинике Университета Миннесоты (США) и Королевской Манчестерской детской больнице (Великобритания). ФЗТ (58 мг/кг ларонидазы в неделю) начинали сразу после подтверждения диагноза МПС I и продолжали в среднем в течение 8 недель после трансплантации (в университетской клинике) или до приживления трансплантата (в детской больнице Манчестера). Общая десятилетняя выживаемость в этом исследовании составила 86 %, а общая выживаемость без проведения ФЗТ после трансплантации — 80 %. Было, однако, показано, что комбинация ТГСК и ФЗТ не снижала тяжесть реакции "трансплантат против хозяина".

Крайне важно проводить ТГСК как можно раньше, потому что донорским клеткам для замены клеточных элементов микроглии требуется около года. А восстановление активности собственных ферментов до нормальных значений происходит только через 6–12 месяцев после трансплантации — в этот период необходимо продолжать ферментозаместительную терапию, начатую еще до ТГСК.