Пероральные антикоагулянты при неклапанной фибрилляции предсердий у больных преклонного возраста: проблемы и противоречия

Преклонный возраст — признанный фактор риска инсульта, опасность которого наиболее велика у больных от 75 лет и старше. Причины этого многообразны и наряду с изменениями, характерными для старения, связаны с увеличением количества и усилением тяжести сопутствующих заболеваний у пациента. В то же время возраст выступает предиктором риска геморрагических осложнений. Опасность кровотечений — главный мотив отказа от антитромботической терапии и/или выбора заниженных, заведомо менее эффективных доз антикоагулянтов при фибрилляции предсердий (ФП) у пожилых. Соответственно, чем старше больной, тем важнее оценка соотношения «польза–риск», основанная на фактах и опыте, а не на предубеждениях, опасениях или распространенных заблуждениях.

При лечении антикоагулянтами наиболее действенными способами предотвращения кровотечений являются активный поиск и устранение их возможных источников/факторов риска, а также выбор перорального препарата, обладающего максимальной безопасностью при достаточной эффективности. При этом со временем могут появляться новые или утяжеляться имеющиеся заболевания, которые способствуют возникновению кровотечений (например, нарушение функции почек), что требует регулярного мониторинга. В частности, на фоне приема прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК) эксперты Европейской ассоциации сердечного ритма (EHRA) рекомендуют определять клиренс креатинина у больных с ФП в возрасте ≥75 лет или имеющих синдром старческой астении не реже 1 раза в 4 мес, а также внепланово при возникновении заболеваний/ состояний, потенциально способных повлиять на почечную функцию. 

Роль пероральных антикоагулянтных препаратов у пациентов преклонного возраста с ФП продемонстрирована в рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) BAFTA, включавшем 973 участника в возрасте ≥75 лет (в среднем 81,5 года). При назначении варфарина с целевым международным нормализованным отношением (МНО) 2,0–3,0 отмечено снижение риска совокупности неблагоприятных исходов, характеризующих эффективность и безопасность лечения (сумма случаев инсульта, внутричерепные кровотечения и артериальные тромбоэмболии), на 52 % в сравнении с монотерапией ацетилсалициловой кислотой в дозе 75 мг 1 раз/сут (р = 0,003). Эта закономерность распространялась и на подгруппу пациентов ≥85 лет. Статистически значимых различий по частоте внутричерепных (в т.ч. крупных) кровотечений между группами варфарина и ацетилсалициловой кислоты не было. При этом, несмотря на возраст, в  рамках данного РКИ время нахождения МНО в границах целевого диапазона было высоким и составляло 67 %. Таким образом, показано, что при надлежащем использовании антагонисты витамина К — эффективное и достаточно безопасное средство профилактики кардиоэмболических осложнений у лиц с ФП пожилого и старческого возраста, намного превосходящее ацетилсалициловую кислоту. Кроме того, в большинстве подобных случаев вполне реально поддерживать целевые значения МНО. Важно также, что (как и в других исследованиях) ацетилсалициловая кислота сильно уступала по эффективности сравниваемому препарату и не имела преимуществ по безопасности. 

Указанная закономерность подтверждается и при анализе повседневной врачебной практики. Так, по результатам изучения базы данных национальной страховой компании Тайваня, у больных с ФП в возрасте ≥90 лет применение варфарина в отличие от антиагрегантов оказалось эффективнее отсутствия антитромботической терапии в профилактике ишемического инсульта. В обоих случаях риск интракраниальных кровотечений не повышался. 

Имеются свидетельства о том, что из-за более высокой (в абсолютном выражении) опасности тромботических осложнений в пожилом/старческом возрасте польза длительного приема антикоагулянтов увеличивается. Согласно данным регистра PREFER, включавшего 6412 пациентов с ФП (505 в возрасте ≥85 лет), снижение на фоне ПОАК частоты суммы случаев ишемического инсульта, артериальных тромбоэмболий, инфаркта миокарда, геморрагического инсульта или крупных кровотечений за 1 год было наиболее выраженным в подгруппах ≥85 и особенно ≥90 лет. 

Анализ подгрупп пациентов в возрасте ≥75 лет в РКИ по прямому сравнению антагонистов витамина К и ПОАК при неклапанной ФП продемонстрировал сопоставимую (дабигатран в дозе 110 мг 2 раза/сут, ривароксабан 15–20 мг/сут) или бо́льшую (апиксабан 150 мг 2 раза/сут, дабигатран 150 мг 2 раза/ сут) эффективность последних в уменьшении риска суммы случаев инсульта и артериальных тромбоэмболий в сочетании с меньшим риском внутричерепных кровотечений. При этом лишь в протоколах с апиксабаном получена меньшая частота крупных геморрагических событий при отсутствии увеличения риска крупных желудочно-кишечных кровотечений. В итоге по совокупному эффекту с учетом наиболее значимых неблагоприятных исходов (сумма случаев инсульта, артериальная тромбоэмболия, крупное или интракраниальное кровотечение) только апиксабан превосходил антагонисты витамина К. И вновь клиническая практика дает похожие результаты. В частности, согласно анализу базы данных национальной страховой компании Тайваня, у больных ≥90 лет с ФП ПОАК оказались сопоставимы с варфарином по риску ишемического инсульта и крупных геморрагических событий, но существенно снижали вероятность внутричерепных кровотечений. По данным объединенного анализа 22 исследований (как подгрупп в РКИ, так и наблюдательных), включавших в совокупности 440281 пациента с ФП в возрасте ≥75 лет, прием ПОАК был ассоциирован с меньшим риском суммы случаев инсульта, артериальных тромбоэмболий, геморрагического инсульта, внутричерепных и смертельных кровотечений. При этом с точки зрения безопасности апиксабан выглядел наиболее предпочтительно. 

В ходе изучения анализе крупной базы данных страховой компании в США оценивались последствия смены ПОАК у больных с неклапанной ФП, начавших получать апиксабан (n = 167 868) или ривароксабан (n = 65888). C учетом других межгрупповых различий переход с апиксабана на ривароксабан был сопряжен с более высоким риском инсульта или системных тромбоэмболий (ОР 1,99; 95 % ДИ: 1,38–2,88) и крупных кровотечений (ОР 1,80; 95 % ДИ 1,46–2,23) по сравнению с продолжением приема апиксабана. Переход же с ривароксабана на апиксабан позволял уменьшить риск крупных геморрагических событий (ОР 0,49; 95 % ДИ: 0,38–0,65) при сопоставимой частоте инсульта/системных тромбоэмболий (ОР 0,74; 95 % ДИ 0,45– 1,22) в сравнении с продолжением назначения ривароксабана. 

Кроме того, для пожилых и престарелых пациентов особенно важна хорошо доказанная безопасность апиксабана при нарушенной функции почек. В итоге, опираясь на фактологическую базу, 10 экспертов, подготовивших международный консенсус по применению ПОАК при ФП у пожилых (OAC-FORTA 2019), единогласно присвоили апиксабану наивысший класс А («необходимый»), в то время как дабигатран и ривароксабан были отнесены к более низкому классу В («полезный»). 

В 2023 г. вышел обновленный консенсусный документ Американского общества гериатров (AGS). 12 медицинских экспертов этой специальности проанализировали в качестве доказательной базы 451 статью, 148 других источников, включая справочные материалы. Согласно опубликованным AGS критериям Бирса (Beers) (критерии для потенциально неуместного использования лекарств у пожилых людей), апиксабан рассматривается как наиболее безопасная альтернатива не только варфарину, но и другим ПОАК: дабигатрану, ривароксабану. 

При наличии ФП прогноз существенно ухудшается в случае сопутствующего синдрома старческой астении. В соответствии с данными объединенного анализа 12 исследований, включавших в совокупности 212111 пациентов с ФП в возрасте 77–85 лет (в среднем 82 года), старческая астения присутствовала в 56 % случаев. По итогам аналогичного анализа 33 исследовательских протоколов с числом участников 1187 651, частота выявления этого синдрома при ФП составляла 39,7 %, а его наличие было ассоциировано с более высокими смертностью (ОР 5,56; 95 % ДИ 3,46–8,94), частотой ишемического инсульта (ОР 1,59; 95 % ДИ 1,0–2,52) и кровотечений (ОР 1,64; 95 % ДИ 1,11–2,41). 

Логично было бы предположить, что старческая астения должна служить отдельным основанием для назначения наиболее безопасных ПОАК. Однако имеющиеся факты противоречивы. Так, по данным национального регистра Дании, включавшего 32048 больных с впервые выявленной ФП и синдромом старческой астении (средний возраст 80 лет), начало приема ПОАК при сопоставимой с варфарином частоте тромбоэмболических событий в течение 1 года было сопряжено с меньшим риском крупных кровотечений. 

*** 

Таким образом, очевидно, что общие принципы профилактики инсульта при неклапанной ФП в пожилом и старческом возрасте сохраняются неизменными. Надлежащее использование пероральных антикоагулянтных препаратов у этой категории лиц особенно важно, поскольку из-за более высокой частоты кардиоэмболических осложнений в абсолютном выражении польза для таких больных оказывается большей по сравнению с менее возрастными пациентами. При этом особое значение имеют назначение эффективных доз наиболее безопасных лекарственных средств, обеспечение приверженности к терапии, необходимость выявления и максимального контроля заболеваний и состояний, способствующих возникновению кровотечений, причем не только перед началом лечения, но и в процессе приема антикоагулянта. 

Список литературы находится в редакции