Персонификация выбора терапии у пациентов с ожирением

Ожирение и сахарный диабет (СД) 2‑го типа превратились в неинфекционные эпидемии XXI века, угрожающие общественному здоровью в силу высокого кардиометаболического риска и вероятности развития других осложнений. Современные подходы к диагностике и лечению этих метаболических расстройств обсуждались в середине 2025 года в Москве на совещании рабочей группы экспертов — Е.А. Трошиной, М.Б. Анциферова, А.С. Аметова, Г.Р. Галстяна, Т.Н. Марковой, Т.И. Романцовой, Н.В. Мазуриной и О.М. Котешковой.

НОВАЯ ЭРА

В ходе совещания на тему «Обсуждение персонификации терапии тирзепатидом (Тирзетта) и семаглутидом (Велгия ЭКО) и подготовка алгоритма назначения тирзепатида пациентам с избыточным весом или ожирением, в том числе с СД 2‑го типа» эксперты выработали общую позицию по вопросу оптимального использования инкретиновой терапии в реальной клинической практике. Члены рабочей группы сошлись во мнении, что новой эрой в лечении метаболических заболеваний стало внедрение в клиническую практику препаратов на основе механизма действия инкретинов. Эти гормоны, вырабатывающиеся в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) в ответ на прием пищи, стимулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. Относящиеся к инкретинам агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида‑1 (арГПП‑1), а также появившиеся впоследствии двойные и мультиагонисты оказывают комплексное воздействие на ключевые патофизиологические звенья СД 2‑го типа и ожирения.

Идею создания препаратов данной группы подсказала ученым редкая ядовитая ящерица — гила-монстр (Heloderma suspectum), самая крупная (до 56 см) в ареале своего обитания — пустынях Аризоны и на северо-западе мексиканского штата Сонора. Гила-монстры проводят большую часть жизни под землей, выбираясь на поверхность лишь на несколько часов или дней в году, и питаются они очень редко. Это заставило ученых задуматься об уникальных механизмах регуляции метаболизма у данных животных. И действительно, в их слюне был обнаружен пептид, послуживший прототипом первого арГПП‑1.

Препараты этого инновационного класса сахароснижающих средств, изначально предназначавшиеся для лечения пациентов с СД 2‑го типа, показали широкий спектр позитивных эффектов в отношении множества заболеваний, связанных с диабетом и ожирением. Инкретины не только способствуют эффективному контролю гликемии и массы тела, но и демонстрируют плейотропные эффекты в отношении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС) и остеоартрита коленного сустава (ОСА). Это делает их важнейшими компонентами современной персонализированной терапии.

СУЩЕСТВЕННАЯ РАЗНИЦА

Хотя семаглутид и тирзепатид относятся к одному классу, их молекулярные механизмы и клинические эффекты отличаются. Чтобы правильно выбрать между этими двумя препаратами при назначении персонализированной терапии больному, нужно иметь представление об их различиях.

Семаглутид — агонист одного рецептора ГПП‑1 с периодом полувыведения около недели (160 часов), равномерно активирующий внутриклеточные сигнальные пути.

Тирзепатид — это двойной агонист, воздействующий как на рецепторы ГПП‑1, так и на рецепторы глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), но с более коротким периодом полувыведения (около 5 дней).

Уникальность тирзепатида в том, что он обладает такой же аффинностью к рецептору ГИП, как и у нативного гормона, при этом аффинность к ГПП‑1 у него в 5 раз меньше. Кроме того, тирзепатид активирует рецептор ГПП‑1 таким образом, что тот дольше остается на поверхности клетки, обеспечивая более продолжительный и мощный сигнал. Именно этот двойной механизм действия объясняет, почему тирзепатид более выраженно влияет на вес и углеводный обмен по сравнению с арГПП‑1.

На всех трех основных типах островковых типах клеток (альфа, бета и дельта) имеются рецепторы к инкретинам. Оба препарата усиливают секрецию инсулина и соматостатина, препятствуя апоптозу β-клеток поджелудочной железы. Однако семаглутид подавляет секрецию глюкагона в изолированных островковых клетках, а тирзепатид, напротив, увеличивает ее. При этом у больных СД 2‑го типа на фоне лечения тирзепатидом происходит постепенное снижение содержания глюкагона.

Рецепторы инкретинов расположены в ключевых зонах головного мозга, отвечающих за контроль аппетита и пищевого поведения, включая гипоталамус, ствол мозга и систему вознаграждения, что объясняет их комплексное анорексигенное действие. Семаглутид оказывает влияние на более обширные зоны мозга по сравнению с его предшественниками, а также повышает продукцию пролактин-релизинг-гормона (мощного анорексигенного медиатора) и тирозингидроксилазы, участвующей в синтезе дофамина. Тирзепатид же реализует эффект подавления аппетита в основном через рецепторы ГИП в гипоталамусе и стволе мозга и может повышать проницаемость гематоэнцефалического барьера для периферических анорексигенных гормонов. Оба препарата снижают тягу к сладкой, жирной и соленой пище и способствуют лечению различных зависимостей, в том числе алкогольной.

Одно из главных преимуществ тирзепатида состоит в лучшей переносимости в отношении тошноты и рвоты благодаря двойному действию на рвотный центр в стволе мозга (area postrema). Активация семаглутидом рецепторов ГПП‑1 возбуждает эти нейроны, вызывая тошноту, в то время как активация рецепторов ГИП тирзепатидом через выработку гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) стимулирует тормозные нейроны, которые подавляют этот возбуждающий сигнал, значительно снижая тошноту и рвоту. Кроме того, тирзепатид подавляет эффекты пептида YY на уровне рвотного центра.

В опытах на животных, а также клинических исследованиях при участии пациентов с СД 2‑го типа и (или) ожирением выяснилось, что степень замедления моторики желудка при терапии тирзепатидом и семаглутидом примерно одинакова. Поскольку оба препарата тормозят опорожнение желудка, это служит одним из периферических механизмов снижения веса, но требует осторожности при операциях под наркозом в связи с повышенным риском легочной аспирации. Поэтому как минимум за неделю до планируемых вмешательств рекомендуется отмена тирзепатида и семаглутида.

Оба препарата эффективно подавляют хроническое воспаление — ключевой фактор развития осложнений ожирения, но делают это по-разному. Семаглутид уменьшает локальное воспаление в ЖКТ путем активации Т-лимфоцитов и снижает системное воспаление путем активации центральных рецепторов ГПП‑1 с участием адренергических и опиоидных рецепторов. Тирзепатид действует напрямую на иммунные клетки, несущие на поверхности большое количество рецепторов к ГИП.

В белой жировой ткани семаглутид активирует липолиз и захват липидов, снижает воспаление и содержание висцерального эктопического жира, повышает термогенез и конверсию белых адипоцитов в бежевые. А тирзепатид, активируя рецепторы к ГИП в белой жировой ткани, способствует повышению кровотока (транспорт нутриентов и кислорода), чувствительности адипоцитов к инсулину, захвата глюкозы и свободных жирных кислот (СЖК), а также липогенезу de novo. Доказано, что тирзепатид не замедляет скорость метаболизма (получение энергии происходит за счет окисления жира) и что он также активирует процесс браунинга в белой жировой ткани.

ЦЕЛИ ТЕРАПИИ

При ожирении важно сформировать индивидуальные цели терапии для каждого пациента, а не просто поставить перед ним задачу снизить вес. Ведь от степени его уменьшения зависит улучшение течения сопутствующих ожирению состояний:

• Минус 0–5 % массы тела: снижаются артериальное давление (АД) при артериальной гипертензии (АГ) и гипергликемия.

• Минус 5–10 %: предупреждается развитие СД, улучшаются течение синдрома поликистозных яичников и липидный профиль, а также качество жизни.

• Минус 10–15 %: положительно влияет на течение ССЗ, инконтиненции, НАЖБП, СОАС, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и остеоартрита.

• Минус 15 % и выше: такой результат необходим для достижения ремиссии сопутствующих заболеваний, снижения смертности и предотвращения тяжелых осложнений, включая сердечную недостаточность и другие сердечно-сосудистые события.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Ключевым для понимания эффективности препаратов стало исследование SURMOUNT‑5, в котором напрямую сравнивались максимальные дозы тирзепатида (15 мг) и семаглутида (2,4 мг) у пациентов с ожирением, но без СД. Тирзепатид продемонстрировал статистически значимое преимущество по всем основным показателям снижения веса, включая его среднюю и абсолютную потерю, а также уменьшение окружности талии. Так, 81 % пациентов на тирзепатиде достигли снижения веса на 10 % и более, а это клинически значимый результат для прогноза.

Общая частота нежелательных явлений (НЯ) оказалась сопоставимой у обоих препаратов. Наиболее частыми НЯ со стороны ЖКТ были тошнота (около 44 % в обеих группах), запор (28 %) и диарея (23 %). При этом частота серьезных НЯ, ставших причиной прекращения терапии (включая панкреатит и сердечно-сосудистые события), была очень низкой и не различалась между группами.

Прорывные результаты получены в отношении минимизации сердечно-сосудистых рисков. В исследовании SELECT было доказано, что семаглутид в дозе 2,4 мг снижает риск серьезных сердечно-сосудистых событий (MACE) на 20 % у пациентов с ожирением и установленными ССЗ, но без СД. Эффект наблюдался практически с самого начала терапии, что указывает на прямые кардиопротективные механизмы, а не только на эффект от снижения веса. Данные реальной практики, полученные в исследовании SCORE, были еще более впечатляющими, поскольку продемонстрировали снижение общей смертности на 86 %. Эти результаты позволили зарегистрировать новое показание для семаглутида — снижение риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с ожирением.

Аналогичное исследование SURMOUNTMMO для тирзепатида еще продолжается и также обещает принести положительные результаты. При этом в исследовании SUMMIT препарат продемонстрировал выраженный эффект, снизив риск госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности с сохранной фракцией выброса (ХСНСФВ) на 38 %. Семаглутид же показал значительное улучшение баллов по шкалам оценки качества жизни и тестам с шестиминутной ходьбой, а также снижение уровня С-реактивного белка. В исследовании реальной клинической практики SCORE снижение риска ХСНСФВ на терапии семаглутидом достигло 54 %. Тирзепатид является единственным препаратом, у которого есть завершенное РКИ и официальное одобрение для лечения СОАС средней и тяжелой степени у взрослых с ожирением в сочетании с низкокалорийной диетой и повышенной физической активностью. Исследование показало значительное уменьшение количества приступов апноэ и гипопноэ в час. При этом семаглутид имеет доказательную базу по положительному влиянию на остеоартрит, что связано не только со снижением нагрузки на суставы, но и с прямым противовоспалительным действием. Клиническое исследование STEP‑9 продемонстрировало значимое снижение болевого синдрома и улучшение функциональной активности по шкале WOMAC у пациентов с ожирением и остеоартритом коленного сустава.

Кроме того, использование семаглутида (2,4 мг) в исследовании ESSENCE способствовало разрешению стеатогепатита у 62,9 % пациентов и уменьшению стадии фиброза у 37 %. В 2025 году FDA одобрило применение семаглутида для лечения метаболически ассоциированного стеатогепатита, также известного как неалкогольная жировая болезнь печени, у взрослых с фиброзом средней и высокой степени выраженности.

Исследование II фазы SYNERGY-NASH продемонстрировало потенциальный положительный эффект при применении тирзепатида (15 мг), которое способствовало разрешению стеатогепатита у 62 % пациентов и уменьшению стадии фиброза у 51 % из них. Сегодня препарат изучается в клинических испытаниях III фазы.

В отношении предиабета и профилактики СД 2‑го типа семаглутид (2,4 мг) и тирзепатид (15 мг) продемонстрировали нормализацию гликемии у 81 % и 95 % пациентов соответственно, что свидетельствует об эффективной профилактике развития СД 2‑го типа у пациентов с ожирением и предиабетом.

Оба препарата эффективны для контроля гликемии и снижения веса у больных СД 2‑го типа с сопутствующим ожирением. Однако тирзепатид (15 мг) показал более выраженное снижение HbA1c (–2,08 % против –1,6 %) и большую долю пациентов, достигших целевых значений. Увеличение дозы семаглутида с 1,0 до 2,4 мг также способствует выраженному снижению веса и контролю гликемии у таких пациентов.

ВЫБОР ЛЕЧЕНИЯ

Эксперты рабочей группы отметили, что в арсенале российских врачей появились два препарата, обеспечивающих выраженное снижение массы тела и контроль коморбидных состояний, и обсудили в ходе дискуссии вопросы персонификации их выбора для лечения пациентов с ожирением и избыточной массой тела, включая:

1. Определение групп пациентов с ожирением для персонифицированного назначения тирзепатида /семаглутида.

Необходимо определить параметры, влияющие на выбор стартового препарата, который зависит от исходных антропометрических показателей, целей по снижению массы тела, предыдущего опыта терапии и структуры коморбидности.

• ИМТ 27–29,9 кг/м2 (при наличии сопутствующих заболеваний — АГ, дислипидемия, НАЖБП, СОАС, предиабет, СД 2‑го типа): стартовая терапия — семаглутид (2,4 мг).

• ИМТ 30–34,9 кг/м2: семаглутид (2,4 мг) или тирзепатид (5, 10, 15 мг).

• ИМТ ≥35 кг/м2: предпочтителен тирзепатид (15 мг).

Цели по снижению массы тела:

• целевое снижение веса на 5–20 %: семаглутид (2,4 мг) или тирзепатид (5, 10, 15 мг);

• целевое снижение массы тела >20 %: предпочтителен тирзепатид (15 мг).

Предыдущий опыт терапии семаглутидом и его переносимость:

• положительный: титрация и использование терапевтической дозы 2,4 мг;

• положительный опыт, но недостижение целей при дозе 1,0 мг (off-label или при СД 2‑го типа): переход на дозировку 2,4 мг;

• неудовлетворительная переносимость при любых дозах семаглутида: переход на тирзепатид (2,5 мг);

• недостижение целей по снижению веса при хорошей переносимости семаглутида (2,4 мг) — переход на тирзепатид (5 мг) для интенсификации терапии.

Оценка эффективности терапии рекомендуется через 3 месяца после достижения максимальной терапевтической дозы (2,4 мг для семаглутида, 15 мг для тирзепатида). Минимальная рекомендуемая длительность лечения при хорошей переносимости — не менее двух лет.

Наличие специфических коморбидных состояний определяет предпочтение в выборе препарата с наибольшей доказательной базой для конкретной патологии. Например, при предиабете, а также СД 2‑го типа с ожирением рекомендуются семаглутид (2,4 мг) и тирзепатид. Для снижения риска сердечно-сосудистых катастроф, разрешения стеатогепатоза и уменьшения фиброза следует использовать семаглутид (2,4 мг), а при СОАС — тирзепатид. Необходимо отметить, что, несмотря на доказанные преимущества тирзепатида у пациентов с СД 2‑го типа, увеличение дозы семаглутида с 1,0 мг до 2,4 мг может быть приоритетной рекомендацией, учитывая его статус списке ЖНВЛП и доступность.

2. Выбор терапии тирзепатидом/семаглутидом с учетом профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

Назначение семаглутида (2,4 мг) — приоритетная рекомендация для пациентов с ожирением и ССЗ: это единственный препарат для лечения ожирения с официально зарегистрированным показанием для снижения риска основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE), что доказано результатами масштабного исследования SELECT, в котором было зафиксировано достоверное снижение риска MACE на 20 %, сердечно-сосудистой смертности на 15 % и смерти от всех причин на 19 %.

3. Алгоритм перевода с семаглутида на тирзепатид.

Такой перевод должен осуществляться шаг за шагом:

3.1. Для интенсификации терапии при недостижении целей по снижению веса на фоне хорошей переносимости семаглутида (2,4 мг) рекомендуется прямой переход на тирзепатид в стартовой дозе 5 мг с последующей титрацией до 15 мг;

3.2. При непереносимости семаглутида на любом этапе титрации (дозы 0,25–2,4 мг) рекомендуется переход на тирзепатид в стартовой дозе 2,5 мг с последующей титрацией до 15 мг;

3.3. У пациентов с СД 2‑го типа, получающих семаглутид (1,0 мг):

• для интенсификации сахароснижающей терапии и дальнейшего снижения веса возможен переход на дозу семаглутида 2,4 мг;

• при недостижении целей контроля гликемии возможен переход на тирзепатид в дозе 5 мг (данные исследования SURPASS-SWITCH‑2);

• при непереносимости — переход на тирзепатид (2,5 мг).

МОНИТОРИНГ ЭФФЕКТИВНОСТИ

Комплексная оценка эффективности терапии должна включать динамику массы тела и антропометрических показателей (окружность талии, ИМТ); достижение целевых показателей (% снижения массы тела, целевые значения HbA1c при СД 2‑го типа); влияние на коморбидные состояния (контроль АД, липидный спектр, показатели функции печени, индекс апноэ-гипопноэ при СОАС, оценка по шкалам боли и качества жизни); оценку переносимости, особенно со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диарея, запор).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ЭКСПЕРТОВ

Участники рабочей группы пришли к выводу, что семаглутид (Велгия эко) и тирзепатид (Тирзетта) являются высокоэффективными препаратами для лечения ожирения и управления метаболическим здоровьем и что выбор между ними должен быть персонифицированным. При наличии НАЖБП, заболеваний суставов или АССЗ для снижения риска MACE предпочтение следует отдавать семаглутиду (2,4 мг). Для достижения максимального снижения массы тела (>20 %), при ожирении II–III степени (ИМТ ≥35 кг/м2) или СОАС преимущество у тирзепатида (15 мг). Эксперты предложили алгоритм перевода с семаглутида на тирзепатид для интенсификации терапии или в случае непереносимости и порекомендовали внедрить согласованные ими алгоритмы выбора в работу врачей общей практики, терапевтов, эндокринологов, кардиологов и др.