Первичные иммунодефицитные состояния (ПИДС) — гетерогенная группа генетически детерминированных заболеваний иммунной системы. В настоящий момент известно более 300 генов, дефекты (мутации) в которых приводят к фенотипу ПИДС. Частота встречаемости ПИДС в мире варьирует от 1:10000 до 1:100000, в зависимости от конкретной формы иммунодефицита. В Российском регистре, созданном под эгидой Национальной ассоциации экспертов в области первичных иммунодефицитов (НАЭПИД), в настоящий момент зарегистрировано чуть более 2500 пациентов с ПИДС, что говорит о выраженной гиподиагностике этой группы заболеваний на территории РФ.

Современная классификация ПИДС основана на ведущих патогенетических механизмах различных форм и подразделяет первичные иммунодефициты на 9 больших групп (табл. 1). Каждая из групп объединяет большое количество иммунодефицитов с похожими патогенетическими механизмами.

КАК ВЫГЛЯДИТ ИММУНОДЕФИЦИТ? КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Клинические проявления ПИДС настолько разнообразны, что практически любой узкий специалист имеет шанс встретить в своей практике пациента с ПИДС. Поэтому, несмотря на редкую патологию, настороженность со стороны педиатров, гематологов, гастроэнтерологов, неврологов, ревматологов, эндокринологов, дерматологов и других специалистов крайне важна для ранней постановки правильного диагноза.

Вопреки расхожему мнению дефекты иммунной системы приводят не только к инфекционным процессам, но могут затрагивать различные органы и системы (табл. 2). Иногда онкологические или аутоиммунные осложнения ПИДС являются первым и единственным проявлением иммунодефицита, и только спустя какое-то время заболевание «разворачивает» полный симптомокомплекс.

Один из самых грозных иммунодефицитов — тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН), к развитию которой приводят мутации в различных генах (IL2RG, RAG1, RAG2, JAK3, LIG4 и др.). Фенотипически эти заболевания начинают проявлять себя с первых месяцев, а иногда и дней жизни. В силу комбинированного дефекта иммунной системы с дефицитом Т-клеточного звена лимфоцитов при некоторых формах ТКИН в сочетании с поражением В- и/или NK-клеток в клинической картине отмечаются тяжелые инфекции органов дыхания, кожи, слизистых оболочек различной этиологии (бактериальной, вирусной, грибковой), энтеропатия, проявления БЦЖита, выраженная задержка роста и развития. Без специфического лечения — трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), даже несмотря на массивную противоинфекционную терапию, такие пациенты, как правило, погибают на первом году жизни.

Среди комбинированных ПИДС хорошо узнаваем синдром Вискотта — Олдрича с дефектом в гене WAS, в симптомокомплекс которого, помимо предрасположенности к инфекциям, входят тромбоцитопения и атопический дерматит. Этот иммунодефицит наследуется Х-сцепленным путем, поэтому болеют преимущественно мальчики. При раннем проведении ТГСК прогноз хороший, однако такие пациенты часто не выявляются своевременно и длительно наблюдаются с диагнозом «идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура», погибают от инфекционных осложнений.

Еще один пример легко узнаваемого иммунодефицита с дефектом в гене NBS1 — синдром Ниймеген, относящийся к дефектам репарации ДНК. Эти пациенты выделяются микроцефалией, «птичьими» чертами лица, задержкой умственного развития, а также ранним дебютом лимфом. Однако в силу наличия неврологической симптоматики часто наблюдаются неврологами, не получая должной коррекции основного заболевания в течение нескольких лет, и могут погибнуть при развитии лимфомы. В настоящий момент избавить пациентов с синдромом Ниймеген от иммунодефицита и профилактировать развитие опухолей возможно только при проведении ТГКС.

Надо отметить, что у детей с ПИДС риск развития вторичных опухолей выше по сравнению со здоровой популяцией, и опухолевые процессы встречаются не только при дефектах репарации ДНК, но и при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме из-за нарушения процесса апоптоза, при Х-сцепленном лимфопролиферативном синдроме в силу нарушения работы натуральных киллеров (NK-клеток) и цитотоксических Т-лимфоцитов, при потере адекватного Т-клеточного контроля при синдроме Вискотта — Олдрича, а также при многих других формах ПИДС.

Выраженная гиподиагностика отмечается в РФ в группе ПИДС с гуморальными дефектами. Например, Х-сцепленная агаммаглобулинемия — иммунодефицит, развивающийся из-за дефекта в гене брутонтирозинкиназы (BTK), которым болеют мальчики, часто не диагностируется вовремя. Для этого заболевания характерны рецидивирующие инфекции дыхательных путей, которые дебютируют в раннем возрасте, и аутоиммунные осложнения. В стандартном иммунологическом обследовании можно выявить отсутствие В-лимфоцитов и иммуноглобулинов всех классов. При отсутствии адекватного лечения — заместительной терапии внутривенными или подкожными иммуноглобулинами — у таких пациентов развивается бронхоэктатическая болезнь, или они погибают от инфекций, вызванных типичными микроорганизмами.

Не только дефицит функции иммунной системы характерен для пациентов с ПИДС. Напротив, мутации в генах иммунодефицитов могут приводить к гиперпродукции некоторых белков, вызывающих, например, избыточное воспаление, не связанное с инфекционным агентом. Такие дефекты характерны для большой группы аутовоспалительных заболеваний (АВЗ). Общие проявления АВЗ — периодическая лихорадка с высокой воспалительной активностью, различные дерматиты, полисерозиты, суставной синдром.

Примером относительно новой группы ПИДС с иммунной дисрегуляцией может служить аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛПС), возникающий вследствие потери контроля над лимфоцитарным гомеостазом из-за нарушения апоптоза (программированной клеточной гибели). АЛПС проявляется лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, повышенным риском развития лимфом и аутоиммунных заболеваний. Для других иммунодефицитов группы дисрегуляции также характерна клиническая картина, как правило, не связанная с инфекциями. Поэтому такие специалисты, как гастроэнтерологи, эндокринологи, гематологи в первую очередь встречаются с этими пациентами. Именно сочетание патологии различных систем, слабый ответ на стандартную терапию (например, при лечении воспалительных заболеваний кишечника) должны навести на мысль о наличии ПИДС.

К редким, но опасным иммунодефицитам с дефектом системы комплемента относят наследственный ангионевротический отек (НАО). Причина НАО 1 и 2 типов — мутации в гене SERPING1, которые приводят к дефициту C1-ингибитора, вследствие чего возникает отек брадикининового генеза. Внешне отеки могут быть похожи на обычные гистаминовые отеки, однако не отвечают на стандартную терапию адреномиметиками, глюкокортикостероидами, антигистаминными препаратами. Для пациентов с НАО не характерны инфекционные процессы или онкологические осложнения (не выше, чем в общей популяции), однако при развитии отека дыхательных путей брадикининового генеза при отсутствии специфического лечения пациент может погибнуть от удушья.

ЛАБОРАТОРНЫЕ МАРКЕРЫ ПИДС

Лабораторная диагностика ПИДС начинается с простого клинического анализа крови, в котором можно выявить различные цитопении, включая лимфопению, характерную для наиболее тяжелых форм иммунодефицитов. Для оценки различных субпопуляций лимфоцитов используется иммунофенотипирование. При подозрении на дефекты гуморального звена — определение различных классов иммуноглобулинов — A, M, G, E. Хотя по снижению гаммафракции в обычном биохимическом анализе крови возможно заподозрить нарушение количественной нехватки антител, так как она состоит преимущественно из сывороточных иммуноглобулинов. Доступ к таким стартовым иммунологическим исследованиям должен быть у каждого врача.

В качестве скрининга тяжелых форм ПИДС в мире используется определение кольцевых фрагментов ДНК — маркеров созревания Т-клеточного и В-клеточного рецепторов (TREC и KREC). При снижении или отсутствии этих показателей можно думать о нарушении синтеза Ти/или В-клеток соответственно. Внедрение данного метода в качестве скринингового на территории РФ поможет быстро выявлять пациентов с наиболее тяжелыми формами ПИДС, такими как ТКИН, синдром Ди Джорджи, синдром Луи-Бар (атаксия-телеангиэктазия). В случае раннего выявления тяжелого дефекта иммунной системы пациенты получают шанс на успешное проведение ТГСК.

Важным этапом диагностики ПИДС является определение функциональной активности различных белков (WAS, SAP, XIAP, FOXP3, BTK и др.), которое проводится при подозрении на некоторые формы ПИДС по сочетанию различных клинических проявлений. Однако такие исследования в отличие от базовых иммунологических тестов возможны только в специализированных лабораториях, поскольку требуют специфических реактивов и обученного персонала.

Другой функциональный тест — определение окислительной способности нейтрофилов (хемилюминесценция нейтрофилов, или бурст-тест) для выявления хронической гранулематозной болезни — необходимо проводить на местах (в регионах) в силу его технической доступности и востребованности.

Для подтверждения диагноза ПИДС необходима идентификация генетического дефекта. Для достижения этой цели могут использоваться различные методы, в зависимости от предполагаемой формы ИД. Например, цитогенетические методы (гибридизация in situ, хромосомный микроматричный анализ) применяются для поиска крупных поломок хромосом.

Для определения точечных дефектов в генах подходит метод прямого секвенирования по Сэнгеру. В последние годы с внедрением в генетическую диагностику метода секвенирования нового поколения (NGS — Next Generation Sequencing) появилась возможность выявлять ПИДС с нетипичным фенотипом, стали известны новые гены, мутации в которых приводят к иммунодефицитам.

Точный молекулярно-генетический диагноз часто важен для выбора правильной тактики лечения пациента. Знание мутации позволяет использовать для лечения генную терапию, которая активно развивается, но пока не вошла в рутинную практику. Кроме этого, зная мутацию, возможно сориентировать семью для определения прогноза рождения здоровых детей, выявить стертые формы ПИДС у родственников. Проведение пренатальной диагностики возможно только при выявленном генетическом дефекте в семье.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ПИДС

Разнообразие форм иммунодефицитов вызывает необходимость использования различных терапевтических опций для их лечения.

В настоящее время для многих групп ПИДС основным куративным методом лечения является ТГСК (табл. 3). Этот метод давно используется в рутинной практике, технология его совершенствуется от года к году. Для успешного проведения ТГСК пациент должен быть в наилучшем соматическом и клиническом статусе, чтобы снизить риск осложнений.