Подходы к интенсификации терапии сахарного диабета 2-го типа: цена потерянного времени

По данным Федерального регистра сахарного диабета (СД) за 2010–2022 гг., в России отмечается стабильный рост распространенности данного заболевания во всех возрастных группах. При этом у более чем 50 % пациентов показатель гликированного гемоглобина (HbA1c) превышает 7 %. К основным медико-социальным последствиям некомпенсированного СД 2-го типа относится высокий риск микро- и макрососудистых осложнений, ранней инвалидизации, сердечно-сосудистой смертности.

Клиническая инертность и поздняя интенсификация сахароснижающей терапии (ССТ) ассоциируются с высоким риском поздних осложнений СД. Основополагающая роль раннего интенсивного контроля гликемии в  уменьшении риска микрои макрососудистых осложнений СД была продемонстрирована еще в исследовании UKPDS. Наблюдательная часть этой работы позволила впервые выдвинуть теорию «метаболической памяти», или «эффекта наследования» раннего интенсифицированного гликемического контроля с помощью инсулина или производных сульфонилмочевины (ПСМ) с момента дебюта СД 2-го типа. 

Результаты исследования UKPDS 88 со средним периодом наблюдения 44 года подтвердили полученные данные не только в отношении снижения риска микрососудистых осложненийна 26 %(p <0,0001),но и инфаркта миокарда — на  15  % (р  = 0,0074), смерти от  любых причин — на  11  % (р = 0,0093). При этом подтвердилось, что отсутствие интенсификации ССТ и задержка достижения гликемического контроля СД 2-го типа повышают долгосрочный риск осложнений и смертности. 

В  исследовании The Diabetes & Aging Study недостижение уровня HbA1c < 6,5 % в течение одного года после постановки диагноза СД 2-го типа ассоциировалось с  необратимым долгосрочным риском микро- и макрососудистых осложнений, а уровень HbA1c ≥ 7 % значимо увеличивал риск общей смертности. Таким образом, ранний интенсивный гликемический контроль, особенно в первые 12 месяцев, критически важен для реализации эффекта метаболической памяти в будущем, снижения риска микрососудистых осложнений в краткосрочной перспективе и риска макрососудистых осложнений и смертности в долгосрочной перспективе. 

Современные рекомендации по лечению СД 2-го типа предполагают выделение основной доминирующей клинической проблемы, в первую очередь — наличия атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), сердечной недостаточности (СН), хронической болезни почек (ХБП), и назначение новых классов препаратов с доказанной кардиоренальной протекцией. Тем не менее большинство пациентов с СД 2-го типа, особенно в дебюте, не  имеют данных состояний. Лечение таких больных должно быть направлено на достижение целевого гликемического контроля. 

В подобных случаях препаратом первой линии остается метформин в сочетании с изменением образа жизни. К препаратам второй линии относятся в числе прочих препараты ПСМ, более 70 лет использующиеся в терапии СД 2-го типа. Несмотря на  появление новых классов, ПСМ остаются одними из самых назначаемых препаратов второй линии. Большинство пациентов с СД 2-го типа уже на старте будут нуждаться в комбинированной ССТ с метформином или ранней интенсификации. При этом ПСМ как прандиальный регулятор гликемии могут обеспечить необходимый быстрый сахароснижающий эффект. Как метформин, так и ПСМ относятся к препаратам с высоким сахароснижающим эффектом. Предпочтение следует отдавать современным и более безопасным представителям ПСМ 2-го поколения, к которым относится оригинальный препарат гликлазида МВ (Диабетон МВ). 

Группа ПСМ имеет значимые внутриклассовые различия, обусловленные принципиальным отличием молекулы гликлазида МВ (отсутствие бензамидного фрагмента и наличие аминоазабициклооктильного кольца). В  отличие от  других ПСМ, гликлазид МВ связывается обратимо и только с SUR1-рецептором β-клеток поджелудочной железы, не влияя на SUR2-рецепторы сердца и гладкой мускулатуры, и не оказывает воздействие на секрецию инсулина через путь Epac2. С особенностями молекулы связывают нефро- и кардиопротективные свойства гликлазида, снижающего риск тромбозов мелких сосудов путем влияния на механизмы, которые могут обусловливать развитие осложнений СД 2-го типа: частичное ингибирование агрегации и адгезии тромбоцитов и снижение концентрации факторов их активации (бета-тромбоглобулина, тромбоксана В2), а также на восстановление фибринолитической активности сосудистого эндотелия и повышение активности тканевого активатора плазминогена. 

Терапия гликлазидом МВ характеризуется высокой сахароснижающей эффективностью с ожидаемым средним снижением уровня HbA1c на 1,0–2,0 %. В исследовании GUIDE гликлазид МВ продемонстрировал сопоставимую с  глимепиридом эффективность, но значимо большую безопасность в отношении риска гипогликемии. Комбинация метформина с ПСМ оказалась эффективнее монотерапии каждым из препаратов. В исследовании реальной клинической практики UK-CPRD комбинация гликлазида МВ с метформином показала большую сахароснижающую эффективность и сопоставимую с ситаглиптином безопасность и длительность удержания гликемического контроля. При комбинированной терапии и нецелевых показателях гликемического контроля титрация дозировки оригинального гликлазида МВ от 30 до 120 мг позволит использовать весь сахароснижающий потенциал препарата. 

Не  менее важным вопросом является безопасность терапии. Исследование ADVANCE продемонстрировало сердечнососудистую безопасность гликлазида МВ. Шотландское национальное исследование реальной клинической практики, включавшее 31460 пациентов с СД 2-го типа, которым в качестве второй линии терапии были добавлены ПСМ (87,2 % из них получали гликлазид), тиазолидиндионы (ТЗД) или ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), также показало сердечнососудистую безопасность современных ПСМ второго поколения. При этом результаты метаанализа продемонстрировали, что гликлазид МВ значительно снижает массу левого желудочка по  сравнению с плацебо и другими препаратами (глибенкламид, воглибоза, метформин, ситаглиптин, пиоглитазон и росиглитазон). 

Терапия гликлазидом МВ в исследовании ADVANCE также продемонстрировала значительные преимущества на всех стадиях ХБП как в снижении частоты развития впервые возникшей микроальбуминурии на 9 %, так и прогрессирования микроальбуминурии на 21 %, регресса макроальбуминурии на 56 %. Отмечено выраженное снижение на 65 % риска терминальной стадии ХБП у пациентов с СД 2-го типа. Нефропротективные эффекты гликлазида МВ сохранялись даже после 6 лет наблюдения. Терапия гликлазидом МВ характеризуется благоприятным профилем безопасности. Препарат продемонстрировал наименьший риск гипогликемии среди ПСМ. Исследование во время поста Рамадан показало сопоставимо низкую частоту гипогликемий на фоне терапии гликлазидом (6,6 %) и ситаглиптином (6,7 %) по сравнениюс глибенкламидом (19,7 %) и глимепиридом (12,4 %). Терапия ПСМ традиционно ассоциируется с набором массы тела, однако прием гликлазида МВсвязан также с низким риском прибавки веса. В исследовании ADVANCE в группе гликлазида отсутствовала прибавка веса (+0 кг) за 5 лет терапии. Титрация дозы гликлазида МВ также не приводила к увеличению веса. В исследованииDIA-RAMADAN в группе гликлазида МВ в то же время отмечалось снижение массы тела на 0,5 кг. Высокая сахароснижающая эффективность гликлазида МВ в контроле гликемии, нефропротективные преимущества и сердечно-сосудистая безопасность делают целесообразным рассмотрение оригинального гликлазида МВ в качестве второй линии терапии после метформина для пациентов с СД 2-го типа без атеросклеротических ССЗ. 

Конфликт интересов: статья подготовлена при информационной поддержке компании «Сервье» (Франция) 

Список литературы находится в редакции