«Прокрустово ложе» кардиоренометаболического континуума при СД 2 типа: есть выход!

Язык медицинских конференций существенно отличается от лексики повседневного общения. И дело не только в обилии научных терминов. Участники XVI Московского городского съезда эндокринологов, например, проводили параллели эндокринологии с экспликациями из истории мировых цивилизаций. Что это означает, читайте в обзоре симпозиума при участии главного редактора нашей газеты — профессора Михаила Борисовича АНЦИФЕРОВА, а также главного внештатного специали- ста-терапевта Департамента здравоохранения Москвы, члена-корреспондента РАН Григория Павловича АРУТЮНОВА и главного эндокринолога комитета по здравоохранению правительства Санкт-Петербурга, профессора Юрия Шавкатовича ХАЛИМОВА.

НИТЬ АРИАДНЫ

Симпозиум открывал доклад Г.П. Арутюнова. Григорий Павлович представил свой взгляд интерниста на лечение сахарного диабета, когда целью терапии прежде всего является снижение частоты сердечно-сосудистых событий, сердечно-сосудистой смертности и общей смертности. Спикер напомнил, что 17 сентября исполнилось ровно 5 лет с того дня, как мировая медицинская общественность узнала об эмпаглифлозине — первое сообщение о нем появилось в 2015 году. За прошедший период рандомизированное контролируемое клиническое исследование EMPA-REG OUTCOME процитировали почти 5 тыс. раз, а число просмотров ссылки на эту научную работу превысило 1 млн 200 тыс. Ведь результаты применения эмпаглифло- зина оказались весьма впечатляющими. При назначении в дополнение к стандартной терапии больным СД 2 типа с высоким риском возникновения сердечно-сосудистых событий (ССС) препарат продемонстрировал статистически значимое снижение (на 14 %) риска трех основных неблагоприятных сердечнососудистых событий первичной комбинированной конечной точки: смертности от ССЗ, нефатального инфаркта или нефатального инсульта. Кроме этого, прием препарата позволил снизить общий уровень смертности на 32 % и госпитализации по причине сердечной недостаточности (СН) на 35 %. Разница между группами пациентов, принимавших эмпаглифлозин и плацебо, прослеживалась буквально с первых дней от начала исследования.

Следующей в сообщении Григория Павловича, согласно хронологическому порядку, стала объединенная программа CANVAS (10 142 участника), в которой исследовали другого представителя ингибиторов SGLT2 — канаглифлозин. Препарат не только снижал число ССС на 14 %, но и на 40 % замедлял скорость снижения функции почек по таким показателям, как скорость клубочковой фильтрации. Ложкой дегтя неожиданно оказалось двукратное повышение риска ампутации нижних конечностей на фоне применения препарата. Затем Г.П. Арутюнов упомянул дапаглифлозин в исследовании DECLARE- TIMI 58, включавшем 17 160 испытуемых. Влияния на комбинированную конечную точку не было выявлено, но зарегистрировано снижение частоты госпитализаций по поводу хронической СН (ХСН) и улучшение исходов в контексте заболеваний почек. В рандомизированную программу CREDENCE включался 4401 пациент, но это были непростые больные с СД 2 типа и хронической болезнью почек (ХБП) с альбуминурией (рСКФ от 30 до 90 мл/мин/1,73 м²). Лечение канаглифлозином приводило к относительному снижению частоты первичных почечных исходов (терминальной почечной недостаточности) на 30 % при средней длительности наблюдения 2,6 года. Григорий Павлович резюмировал, что препараты для снижения сердечно-сосудистого риска пришли в практику неожиданно, в виде сахароснижающих молекул. Однако речь не идет о класс-эффекте — при сравнении ведущих исследований из всего ряда ингибиторов SGLT2 выделяется эмпаглифлозин, в первую очередь благодаря раннему наступлению протективного эффекта в виде снижения сердечно-сосудистой смертности, частоты ССС и вероятности госпитализации по причине СН. Г.П. Арутюнов призвал обратить внимание на то, что при наличии СН продолжительность жизни пациента сокращается в среднем на 16 лет. Ее продление на 2,5 года, которое наблюдалось при применении эмпаглифлозина, — весьма значимая цифра! Кроме того, при детальном изучении результатов одного из недавно опубликованных метаанализов оказывается, что некоторые положительные класс-эффекты SGLT2 (например, снижение сердечно-сосудистой смертности) при выраженной гетерогенности были достигнуты в основном благодаря исследованиям именно эмпаглифлозина. Григорий Павлович сообщил, что Минздрав России теперь разрешает перевод на эмпаглифлозин пациентов со значениями СКФ выше 30 мл/ мин/1,73 м² и напомнил, что эмпаглифлозин также применяется у больных с артериальной гипертензией (АГ) благодаря способности стимулировать экскрецию натрия и воды. Причем в реальной практике эффект эмпаглифлозина оказался даже более выраженным, чем в клинических исследованиях.

Таким образом, резюмировал Григорий Павлович, сегодня CC3, СД 2 типа и ХБП рассматриваются как единый процесс, описываемый понятием «кардиореноме- таболический континуум». В его рамках родилась базовая теория «насос — труба — фильтр» (миокард, сосуд и почка). Соответственно лечение должно быть направлено не на один параметр, а сразу на три. Именно этим требованиям, по мнению спикера, отвечает эмпаглифлозин, и делает он это разными путями:

1. стимуляцией пассивной экскреции воды (с натрием);
2. экскрецией глюкозы;
3. выведением натрия из гликозамино- гликанов миокарда и снижением его жесткости;
4. улучшением сократимости и диастолической функции миокарда;
5. уменьшением нагрузки на миокард;
6. снижением внутриклубочкового давления — причины первоначального уменьшения СКФ при назначении эмпаглифлозина.

Г.П. Арутюнов призвал не опасаться этого явления, так как вскоре СКФ восстанавливается и повышается, отражая сохранность почечных клубочков. При этом действие ингибиторов SGLT2 принципиально отличается от диуретиков: они не влияют на концентрацию калия, не повышают уровень мочевой кислоты, не стимулируют симпатические влияния и не вызывают тахикардию. Сегодня программа изучения эмпаглифлозина активно развивается. Среди продолжающихся в настоящий момент 10 исследований особый интерес вызывает изучение действия этой молекулы у пациентов с низкой фракцией сердечного выброса, а также с низкими значениями клубочковой фильтрации. Но уже сейчас понятно, что эмпаглифлозин благодаря особым свойствам разрушил представления о себе как о сугубо сахароснижающем препарате, став настоящей нитью Ариадны в лечении ССЗ у больных с СД 2 типа.

АХИЛЛЕСОВА ПЯТА ФАРМАКОТЕРАПИИ

Следующий докладчик, Юрий Шавкатович Халимов, продолжил тему греческой мифологии и напомнил, что сочетание у пациента сахарного диабета, поражения почек и ССЗ или СН — настоящая ахиллесова пята возможностей терапии и для больного, и для его врача. Широкомасштабные исследования показывают, что лишь два пациента из 10 старше 65 лет не имеют какой-либо кардиологической патологии, причем у 44 % из них заболевания сердца протекают субклинически. Глюкоцентрическая модель СД, когда во главу угла ставится хроническая гипергликемия, теряет свои позиции. Авторитетные исследования (UKPDS, VADI. ACCORD, ADVANCE) показали, что снижение гликемии слабо влияет на естественное течение СД 2 типа. Контроль гликемии лишь частично снижает риск микроангиопатии, а интенсивный контроль гликемии может даже ухудшать прогноз.

Юрий Шавкатович призвал учесть, что эти данные получены на предыдущих этапах доказательной диабетологии при лечении сахароснижающими препаратами прежних генераций, однако в настоящее время сообщается о схожих результатах. Сегодня существуют препараты, действие которых правильнее называть не антигиперглике- мическим, а противодиабетическим благодаря их органопротективным свойствам. И снова в рамках симпозиума прозвучало исследование EMPA-REG OUTCOME, которое Ю.Ш. Халимов по праву назвал прорывом в негликемической органопротекции. Эффекты эмпаглифлозина, которое оно продемонстрировало, не были связаны со способностью препарата снижать уровень глюкозы в крови. Ю.Ш. Халимов назвал результаты исследования, уже озвученные Г.П. Арутюновым, каноническими. Они разделили историю диабетологии на эру до получения результатов этого проекта и после него. EMPA-REG OUTCOME доказало положительное влияние эмпаглифлозина в контексте кардиоренометаболической модели патогенеза СД 2 типа.

ВЫСТРЕЛ «АВРОРЫ»

Доклады спикеров вызвали оживленный интерес у аудитории. Инициировал дискуссию Михаил Борисович Анциферов, начав с уточнения процента использования ингибиторов SGLT2 в разных странах. Получив ответ от Юрия Шавкатовича (16 % в 13 странах), Михаил Борисович предложил продолжить обсуждение доклада. Большой интерес вызвал выбор оптимального ингибитора SGLT2, который стал бы Зевсом в эндокринологии и кардиологии, позволив всему остальному кануть в Лету. Юрий Шавкатович предложил эмпаглифлозин в качестве личного выбора благодаря его доказательной базе. Михаил Борисович напомнил, что нужно учитывать не только непосредственные, но и отсроченные эффекты: если учитывать число спасенных жизней, показатель QuALY (годы жизни, проведенные без болезни), то выбор будет в пользу эмпаглифлозина. Но в контексте обсуждения революционных результатов EMPA-REG OUTCOME М.Б. Анциферов призвал не забывать и итоги исследования UKPDS, доложенные в 1998 году и показавшие, что метформин у пациентов с СД 2 типа и ожирением на фоне снижения HbA1c на 1 % достоверно уменьшал частоту инфаркта миокарда на 39 %.

Однако Ю.Ш.Халимов счел, что эти результаты связаны с тем, что группа контроля в исследовании UKPDS вообще не получала лекарственную терапию, а только диетические рекомендации и физические нагрузки. Кстати, в ходе дискуссии спикеры отметили, что наличие высокоэффективных препаратов является несомненной сильной стороной работы эндокринологов и кардиологов на современном этапе, но это не отменяет необходимость модификации образа жизни пациента и работы по разъяснению важности отказа от вредных привычек, в частности курения.

Михаил Борисович продолжил сессию вопросом, который сам назвал провокационным. Слушатель спросил, в каких случаях инициальной терапии вместо классической схемы «метформин + эмпаглифлозин» можно сразу начинать с назначения эмпаглифлозина? Юрий Шавкатович пояснил, что в отечественных алгоритмах нет возможности назначения комбинации препаратов при уровне гликированного гемоглобина менее 7,5 %, а при более высоких показателях алгоритмы рекомендуют стартовать с комбинации препаратов. Сочетание мет- формина и эмпаглифлозина не вызывает гипогликемии, не провоцирует увеличение массы тела. С первого взгляда финансовая сторона может показаться не совсем привлекательной, но если рассчитать экономию с точки зрения развития осложнений, то стоимость оправдывается многократно.

Ю.Ш. Халимов выразил надежду на признание тренда отечественными экспертами и внесение схемы инициальной терапии метформином в сочетании с эмпаглифло- зином в соответствующие рекомендации. М.Б. Анциферов полностью поддержал эту идею с одной лишь оговоркой: будет создана дополнительная нагрузка на бюджет. По данным российского регистра, пероральная терапия СД 2 типа у 60 % больных представлена монотерапией метформином. В качестве комбинации у большинства пациентов присутствует сочетание «метформин + гли- бенкламид». Но при расчетах следует учитывать не только прямые затраты на лечение, но и стоимость коррекции осложнений, которые можно предотвратить усовершенствованием терапии.

Михаил Борисович указал на необходимость в сложившихся условиях рекомендовать только «правильный» препарат в пару к мет- формину. Юрий Шавкатович выразил уверенность, что после симпозиума ни у кого не должно оставаться сомнений, какой препарат должен фигурировать в качестве пары метформина в предложениях к обновлению рекомендаций. Резюмируя сессию вопросов и ответов, М.Б. Анциферов подчеркнул, что эмпаглифлозин снискал доверие совершенно заслуженно благодаря доказанным качествам в контексте коррекции нарушений кардиоренометаболического континуума у больных сахарным диабетом.