Пуринергическая система — прошлое, настоящее и будущее в контроле боли

Боль — одна из наиболее значимых проблем для системы здравоохранения и общества в целом. Пациенты с болью составляют до половины обращений в первичном звене здравоохранения Российской Федерации, около 50 % из них — пациенты с болью в нижней части спины. Адекватное обезболивание у пациентов с острой болью является первостепенной задачей, так как препятствует ее хронизации. Как таковая хроническая боль становится самостоятельным заболеванием и приводит к ряду негативных последствий, таких как нарушения сна, тревога, депрессия, ухудшение функциональных возможностей пациента, и снижению качества жизни.

Купирование острой скелетно-мышечной боли с помощью фармакотерапии, несмотря на широкий арсенал лекарственных средств, реализующих анальгетический потенциал через различные механизмы (нестероидные противовоспалительные препараты, центральные миорелаксанты, парацетамол, трамадол и др.), не всегда успешно.

Сложности фармакотерапии острой боли привели к тому, что в мире ведется активный поиск новых средств для обезболивания, обеспечивающих анальгетическое действие не только через ЦОГ-зависимые, опиоидергические, ГАМК-ергические механизмы, но и посредством вовлечения других систем. Воздействие на различные компоненты болевого ответа дает возможность более эффективно справиться с болью. Мультимодальный подход к лечению болевых синдромов рассматривается как перспективное направление в повышении эффективности и безопасности купирования боли. Он позволяет более успешно справиться с болью, сократить длительность приема НПВП или снизить их дозировку, что уменьшает риски развития побочных эффектов.

В ноябре 2022 г группа ученых провела Экспертный совет, целью которого было обсуждение роли пуринергической сигнальной системы в болевом ответе и определение места пиримидиновых нуклеотидов (уридинмонофосфата) в лечении боли. В состав Экспертного совета вошли 15 ведущих специалистов по боли из России и Казахстана. В результате работы Экспертного совета разработан Консенсус, который опубликован в «Российском журнале боли» (2023, № 1).

ПУРИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА И ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЬ

Михаил Львович Кукушкин, д.м.н., профессор, Москва

В 2022 г. научное сообщество отмечает юбилей — 50 лет с момента появления нового понятия «пуринергическая система». Автором его является английский нейрофизиолог и нейрофармаколог Джеффри Бернсток. Революционная для того времени гипотеза Бернстока гласила, что в автономной нервной системе помимо холинергических и адренергических нервов существуют «нехолинергические» и «неадренергические» нервы, эффекты которых не опосредуются классическими медиаторами ацетилхолином и норадреналином. Медиаторами в них служат нуклеотиды. Эти нервы Бернсток обозначил как «пуринергические». Доктор Бернсток сформулировал данную позицию» в статье «Purinergic Nervеs», опубликованной в Pharmacological Reviews в 1972 г. В последующем теория Бернстока получила широкое признание. Сегодня пуринергическая система рассматривается как один из важнейших механизмов регуляции многих функций, включая сердечно-сосудистую, нервную, иммунную, эндокринную системы. Когда мы говорим о нуклеотидах, то мы видим, что они выполняют не только энергетическую функцию, но и реализуют транспортную и пластическую функции. А главное — очень важную сигнальную функцию в межсистемном коммуницировании, во взаимодействии нервной и иммунной систем, нейрональных и глиальных клеток. Наблюдаемые изменения, возникающие в нейроглиальном взаимодействии, рассматриваются сегодня как важнейший механизм в формировании патологической боли, хронических болевых синдромов. Пуринергическая медиация в данном случае выступает «мягкой силой», которая позволяет системным образом на уровне генома клетки, на уровне взаимодействия между нейроном и ненейрональными клетками обеспечить сигнализацию и возврат к нормальным исходным позициям. Некоторые наблюдения показывают, что в принципе и АТФ, и уридин, и уридинмонофосфат, и уридинтрифосфат могут реализовывать противоболевую функцию, создавать условия для устранения той патологической сигнализации, которая может лежать в основе хронизации боли. Свойства уридина описаны в клинике и в экспериментальных исследованиях. Пуринергическая система реализует не только противоболевые эффекты, но и участвует в функционировании многих сигнальных путей, связанных с повреждением. Связь пуринергической системы с так называемыми «рецепторами врожденного иммунитета» позволяет очень четко рассматривать данное направление как возможный путь восстановления измененных функций у пациентов с хроническими болевыми синдромами.

Проводится поиск молекул, специфических агонистов и антагонистов, взаимодействующих как с аденозиновыми, так и с пуриновыми рецепторами (PX, PY). Фармакология не стоит на месте. Фармакологи создают селективные агонисты и антагонисты в надежде «поймать» ту уникальную структуру, которая обладала бы и выраженными противоболевым, и противовоспалительным свойствами и была безопасна.

Клинические исследования свидетельствуют, что естественный природный нутриент в виде уридинмонофосфата позволяет не только нормализовать активность антиноцицептивной системы, но и устранять нейровоспалительные процессы, которые характеризуют состояние, связанное с хроническим болевым синдромом.

НУКЛЕОТИДЫ: ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Андрей Борисович Данилов, д.м.н., профессор, Москва

Нуклеотиды и, в частности, уридинмонофосфат, который содержится в Нейроуридине, прежде всего, рассматривается как соединение, способствующее нейрорегенерации. В этом процессе важнейшую роль играет шванновская клетка. Шванновская клетка выступает «дирижером» процесса нейрорегенерации. У нас не так много возможностей фармако-терапевтически помогать нервным волокнам восстанавливаться. Много говорим о витаминах, но, по крайней мере, принципиально новых данных до недавнего времени не было. Важно понять диапазон доз, действительно эффективных с точки зрения анальгезии и безопасности. Последнее, то, что я знаю: 1000 мг в сутки — это безопасно и допустимо. С моей точки, зрения анальгетический эффект не ограничивается исключительно уридинмонофосфатом. Возможно, он еще дополняется холинергическим эффектом.

ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ УРИДИНОВЫХ КОМПЛЕКСОВ

Сергей Георгиевич Бурд, д.м.н., профессор, Москва

Мы проанализировали опыт применения Нейроуридина, профиль пациентов, которым чаще всего рекомендуем данный препарат, тактику наших действий. Если обсуждать пациентов, которые обращаются в Федеральный центр мозга с различными типами боли, то условно их можно разделить на несколько групп. В первую очередь, это пациенты с острой, но относительно терпимой болью. Это не сильная боль, которая не влияет на качество жизни: пациент продолжает работать, но он обратился за консультацией. У пациента отсутствует очаговая симптоматика. В основном это напряжение мышц спины, и в данной ситуации эти пациенты не хотят принимать таблетированные формы НПВС из-за риска нежелательных эффектов. Они обращаются с вопросом, какое средство принимать, что не даст побочных эффектов и не будет влиять на их работоспособность. В данной ситуации мы рекомендуем Нейроуридин. Местно применяем НПВС в течение 3–5 дней или новокаиновый пластырь. Боль достаточно быстро купируется, и через неделю пациент восстанавливается и ведет привычный образ жизни.

Следующая группа пациентов — с выраженным болевым синдромом, ограничивающим повседневную активность. Главная цель — купирование боли. Назначаются НПВС и/или центральные миорелаксанты, новокаиновый пластырь. Все зависит от симптоматики. Этой категории пациентов также рекомендуется Нейроуридин. В такой ситуации назначаем Нейроуридин иногда даже на более длительный срок — 20–40 дней. В комплексной помощи таким пациентам достигается выраженный противоболевой эффект. Мы используем данный препарат и для улучшения восстановления нервных волокон. Следующая группа — это пациенты с хронической болью и те лица, которые обратились к нам за госпитализацией или консультацией по поводу обострения боли. Часто это пациенты пожилого возраста с различными видами боли, принимающие в комплексной терапии противоэпилептические препараты, антидепрессанты. У них наблюдаем в осенний, весенний периоды синдром «ускользания эффекта», когда произошло обострение, усилилась боль либо боль возобновилась, если ее не было после ремиссии. Следует быстро помочь пациенту — предлагаем ему прием 3–5 дней НПВС и Нейроуридина в течение 20 дней. Важно отсутствие симптоматики de nova. Следующая группа — пациенты с хроническим болевым синдромом на этапе подбора терапии. В данной ситуации в качестве вторичной профилактики хронического болевого синдрома, а также пока не достигнут эффект от подбираемой терапии, пациентам при выписке также назначается курс Нейроуридина.

ОСОБЕННОСТИ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ НЕЙРОУРИДИНА

Василий Владимирович Афанасьев, д.м.н., профессор, Санкт-Петербург

Целесообразность включения Нейроуридина в качестве важного вспомогательного компонента при лечении болевых синдромов (боль в спине и др.) обеспечивается: собственным противоболевым действием, структуризацией мембран, необходимой для действия синаптотропных препаратов; синтезом миелина; участием в биотрансформации препаратов, использующих уридин.

На ранних стадиях поражения нервов усиливается поглощение уридина и цитидина. При болевом синдроме НПВС снижают концентрацию нативного уридина как за счет самого поражения нерва, так и за счет потребления уридина при биотрансформации НПВС. Это первый аргумент в пользу того, что Нейроуридин должен быть назначен с НПВС. Второе, уридинмонофосфат — АНТИНОЦИЦЕПТИВНЫЙ ко-трансмиттер и участник синтетических процессов в холинергических системах. Третье: уридинмонофосфат — участник синтетических процессов в дофаминергических системах, в результате чего улучшается настроение. Нейроуридин может назначаться совместно с антидепрессантами. Четвертое: компоненты Нейроуридина — аллостерические эффекторы антиноцицептивных систем. И, наконец, уридинмонофосфат — участник синтеза миелина (мембранный цикл Кеннеди), ЧТО НЕМАЛОВАЖНО ПРИ ХРОНИЗАЦИИ БОЛИ.

ВОЗМОЖНОСТИ РАСШИРЕНИЯ СПЕКТРА ПРИМЕНЕНИЯ НЕЙРОУРИДИНА

Евгений Робертович Баранцевич, д.м.н., профессор, Санкт-Петербург

Нуклеотид уридинмонофосфат — главный действующий компонент Нейроуридина, сигнальная молекула пуринергической системы. Эффекты уридинмонофосфата обусловлены активацией Р2Y пуринергических рецепторов. Сегодня мы говорим о боли, но следует рассмотреть уридин и когнитивные функции. Уридин улучшает обучение и память несколькими способами: стмулирует рост новых синапсов в головном мозге, усиливает передачу сигналов между нейронами и способствует образованию ацетилхолина. Кроме того, уридин оказывает влияние на дофаминергическую систему. Экспериментальные работы свидетельствуют о том, что пищевые добавки уридин‑5‑монофосфата увеличивают вызванное калием высвобождение дофамина и способствует росту аксонов у старых крыс. Уридин считается одним из естественных способствующих сну веществ, вырабатываемых мозгом, действующих через уридиновые рецепторы в областях мозга, которые регулируют сон. Поэтому во время дискуссии мне хотелось обратить внимание на возможность использования Нейроуридина при диссомниях.

ПУРИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА В РЕГУЛЯЦИИ БОЛИ

Александр Витальевич Амелин, д.м.н., профессор, Санкт-Петербург

Рекомендации, которые сегодня представлены на сайте РОИБ по лечению неспецифической боли в спине, предполагают мультимодальный подход к терапии боли. Воздействие на разные патогенетические механизмы приводят к более эффективному купированию боли. Система ЦОГ: применение НПВП приводит к блокаде синтеза простагландинов за счет подавления фермента циклооксигеназы, в результате подавляются боль и воспаление.

Пуринергетическая система: применение нуклеотидов (Нейроуридин) — активация противовоспалительных и антиноцицептивных эффектов пуринергической системы. Синергия двух систем купирования боли обеспечивает максимальный противоболевой эффект. Возможны следующие эффективные и безопасные комбинации для лечения невропатической и ноцицептивной боли.

Невропатическая боль: антиконвульсант + Нейроуридин; антидепрессант + Нейроуридин; местный анестетик + Нейроуридин; капсаицин + Нейроуридин. 

Ноцицептивная боль: НПВП + Нейроуридин; неопиоидный анальгетик + Нейроуридин; Опиоидный анальгетик + Нейроуридин; центральный релаксант + Нейроуридин.

НЕВРОПАТИЧЕСКАЯ БОЛЬ: ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПИРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ

Олег Сергеевич Давыдов, к.м.н., Москва

Монотерапия позволяет добиться успеха в лечении невропатической боли только у 30 % пациентов. Не вызывает сомнений, что Нейроуридин в качестве дополнительного средства при невропатической боли работает. В большом исследовании на фоне использования уридинсодержащего комплекса пациенты с невропатической болью получали различные препараты, в том числе антиконвульсанты, НПВП и другие, у многих удалось добиться либо снижения дозы основного препарата, либо его отмены. Серьезных исследований при хронической боли в спине я не встречал. Но в целом перспектива есть.

ФАРМАКОРЕЗИСТЕНТНЫЕ РАДИКУЛОПАТИИ: РАЗБИРАЕМСЯ, ЛЕЧИМ

Дмитрий Анатольевич Искра, д.м.н., профессор, Санкт-Петербург

Мы обсуждаем боль в спине. Каких пациентов мы с вами лечим — тех, которые к нам первично обращаются, или тех, которые приходят к нам раз за разом, месяц за месяцем? Я говорю не о пациентах с хронической болью. Я говорю о пациентах с болью рецидивирующей. Печальные цифры свидетельствуют, что, по сути, проблема боли в спине — проблема терапии одних и тех же больных, у которых почему-то наблюдаются рецидивы. Боль прошла, а воспаление осталось. Складывается впечатление, что у пациентов с рецидивирующей болью именно эта история. Нейроуридин предполагает возможность влияния на эту ситуацию. Много говорили о влиянии пуринергических рецепторов на факторы системного воспаления. Это, по сути дела, «заход» на обезболивающее действие с другой стороны. При рецидивирующей боли назначение Нейроуридина должно быть показано.

ВЗГЛЯД ГЕРИАТРА

Антон Вячеславович Наумов, д.м.н., профессор, Москва

Хроническая боль — самое распространенное патологическое состояние у пациентов пожилого возраста. Более 72 % пожилых жалуются на боль в спине. Среди них каждый пятый имеет невропатическую боль (при оценке шкалы DN4). Наличие невропатической боли для возрастных пациентов — это существенное увеличение количества и тяжести гериатрических синдромов, которые влияют и на прогноз заболевания, и на качество жизни. По сути, целый ряд гериатрических синдромов являются симптомами невропатии. С другой стороны, установлено, что более 70 % пожилых пациентов ежедневно или минимум 3 раза в неделю получают при хронической боли только нестероидные противовоспалительные препараты. Это повышает риски и затраты на лечение боли. Сегодня уридин исследуется с разных точек зрения, но в гериатрической практике больше импонирует то, что снижение уровня уридина оказалось маркером развития старческой астении. Это то состояние, которое резко ухудшает самочувствие пожилых людей, поэтому применение уридина у пациентов старческой группы является весьма важным.

Андрей Петрович Рачин, д.м.н., профессор, Москва

Большое количество исследований показывают перспективность этой молекулы. Сегодня уже обсуждался вопрос: это препарат анальгетического плана или средство, которое обладает антиоксидантным свойством и оказывает ремиелинизирующий эффект? Мы говорим о том, что это препарат с различными механизмами действия и на пуринергичеческую систему, и на регенерацию. Во многом эти эффекты будут определяться и продолжительностью приема. Следующий важный вопрос — это зависимость эффекта от дозы.

МЕСТО ПИРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ В ПРАКТИКЕ НЕВРОЛОГА

Максим Валерьевич Чурюканов, к.м.н. Москва

Эффекты уридинмонофосфата, которые сегодня наблюдаем, которые обсуждаются с разных позиций, в целом могут быть сгруппированы следующим образом. Первый взгляд — теоретические суждения на предмет возможного влияния на те или иные состояния в центральной нервной системе. С другой стороны, мы пытаемся найти клинические подтверждения такого рода рассуждениям. Немало исследований проведено в отношении эффективности уридинмонофосфата в комплексной терапии у пациентов с невропатической болью. Клинические исследования подтверждают целесообразность сочетанной терапии НПВП и уридином при боли в спине и шее. Холин совместно с пиримидиновыми нуклеотидами повышает эффективность лечения. Нейроуридин можно рассматривать в качестве дополнительного средства лечения пациентов с острой болью в спине.

НЕЙРОУРИДИН. НАСТОЯЩЕЕ И БУДУЩЕЕ

Эдуард Закирзянович Якупов, д.м.н., профессор, Казань

На сегодняшней встрече мы говорим о настоящем, но думаем и о будущем. Мы быстро продвигаемся вперед: только вчера обсуждали, что будем делать с этой молекулой, сейчас обсуждаем итоги и то, как будем развиваться дальше. Многомерность комплекса Нейроуридин провоцирует нас на то, что мы ищем разные новые подходы по его использованию. Боль — номер один в системе медицины. Мы понимаем, что возможности у этого комплекса намного шире. Мы могли бы акцентировать внимание только на боли, но Нейроуридин — это комплекс, который способствует восстановлению нервов. Средств, которые помогают восстановиться нервным волокнам, на самом деле очень мало. Нейроуридин относится к этой немногочисленной группе средств.

ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПИРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ В ПРАКТИКЕ ВРАЧА-НЕВРОЛОГА В РЕСПУБЛИКЕ КАЗАХСТАН

Еркын Смагулович Нургужаев, д.м.н., профессор, Алматы

Применение физиологических пиримидиновых нуклеотидов оправданно считается одним из перспективных направлений при лечении больных с дорсопатиями.

В заключение совета экспертов все участники поддержали создание странички «Пуринергический клуб» на сайте «Российское межрегиональное общество по изучению боли» (РОИБ) — www.painrussia.ru, которая будет содержать все актуальные сведения о деятельности пуринергической системы и ее роли в контроле боли.