Почти каждый десятый случай почечно-клеточного рака имеет наследственный характер. О генетических синдромах, их влиянии на течение болезни и терапию — в системном обзоре на основании последних данных от EAU.

В 2018 году в мире было выявлено более 400 000 новых случаев почечно-клеточного рака. При этом, согласно EAU, от 5 до 8 % случаев носят наследственный характер. Особенности почечно-клеточных опухолей, «доставшихся» по наследству, Carlo MI и соавт. описали в статье Familial Kidney Cancer: Implications of New Syndromes and Molecular Insights, которую опубликовала в текущем году European Urology. 

Известны онкологические синдромы, связанные со специфическими мутациями, гистологическим типом опухоли и сопутствующими заболеваниями. Однако ряд наследственных состояний не выдают себя особенностями; заподозрить их можно главным образом по молодому возрасту или семейному анамнезу. Медиана возраста при диагностике наследственного почечно-клеточного рака составляет 37 лет, 70 % опухолей выявляются у пациентов моложе 46 лет. Именно этот возрастной предел повышает вероятность успеха генетического тестирования. 

Важное значение имеет анализ наследственных мутаций. Согласно данным Атласа ракового генома (The Cancer Genome Atlas, TCGA), в 6 % случаев светлоклеточного почечно-клеточного рака (сПКР, clear cell renal cell carcinoma — ccRCC) выявляются герминальные мутации, при наличии папиллярного и хромофобного рака их частота равна 9 и 6 % соответственно.

Синдром Гиппеля–Линдау (VHL-синдром) 

Эта наследуемая по аутосомно-доминантному типу патология характеризуется развитием целого ряда полиморфных опухолей (табл. 1). Причиной развития синдрома является биаллельная инактивация гена-супрессора опухолевого роста VHL. Поражение почек проявляется наличием кист или светлоклеточного почечно-клеточного рака, обычно мультифокального и билатерального характера VHL-синдром традиционно делится на типы 1 и 2, последний, в свою очередь, — на подтипы (табл. 2). 

Тактика ведения. Обязательный скрининг пациентов с VHL-отягощенным анамнезом начинается с ретиноскопии в возрасте 5 лет и проведения МРТ головного мозга и брюшной полости каждые 2 года. Необходимы исследование крови и мочи на наличие метанефринов, контроль артериального давления, неврологический осмотр, наблюдение у офтальмолога, отоларинголога и уролога. Генетическая консультация показана пациентам с гемангиобластомами сетчатки глаза и / или ЦНС, лицам молодого возраста и больным с мультифокальными карциномами почек и надпочечников. 

Пока не существует одобренной системной терапии для лечения опухолей почек при синдроме Гиппеля–Линдау. Для локализованных опухолевых поражений этого органа основным видом лечения остается хирургическое вмешательство, при котором применяется известное «правило 3 сантиметров»

Наследственный папиллярный ПКР (пПКР) 

Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Характеризуется медленным ростом, множественностью, билатеральностью поражения и исключительно папиллярным вариантом 1 типа строения опухоли. В отличие от других синдромов отсутствуют внепочечные проявления. Возраст начала заболевания варьирует; отмечены случаи диагностики болезни у лиц в возрасте 30 лет, к 80 годам фенотипическое проявление приближается к 100 %. 

Тактика ведения. Для наблюдения рекомендуются МРТ или КТ с учетом того, что, подобно спорадическому пПКР, наследственные опухоли по большей части гиповаскулярные и при КТ контрастируются лишь на 10–30 единиц Хаунсфилда (HU). На ультразвуковых изображениях поражения часто изоэхогенны по отношению к фоновой паренхиме почки и могут оставаться незамеченными. 

Размер опухолевых очагов обычно не превышает 3 см. Выявление активирующих мутаций гена MET привело к испытаниям его ингибиторов. Среди них форетиниб оказался наиболее эффективным у пациентов с герминальными мутациями MET; частичный ответ был получен у половины пациентов с наследственным раком и только в 9 % случаев спорадического пПКР. 

При хирургическом вмешательстве применимо «правило 3 сантиметров», позволяющее избежать метастазов, которые в большинстве случаев все же не характерны для данных опухолей.

Таблица 1. Органы-мишени при синдроме Гиппеля—Линдау

Таблица 2. Типы синдрома Гиппеля—Линдау

Синдром Берта—Хогга—Дюбе (гибридная онкоцитома — хПКР, BHD-синдром) 

Аутосомно-доминантный синдром, характеризующийся поражениями кожи, кистами легких, спонтанным пневмотораксом и многоочаговыми опухолями почек. Причиной синдрома является мутация в гене-супрессоре опухолевого роста FLCN. 

У большинства пациентов старше 30 лет развиваются фиброфолликуломы и акрохордоны на лице и верхней части туловища. Двусторонние легочные кисты увеличивают сопутствующий риск пневмоторакса. Примерно у трети пациентов развиваются почечные карциномы различного гистологического строения, большинство из которых имеют промежуточную агрессивность, сравнимую с таковой в случае VHL-синдрома. Опухоли несколько менее агрессивны, чем при других наследственных состояниях, но заболевание не следует рассматривать как доброкачественное, поскольку возможно метастазирование. 

Приблизительно 13–34 % пациентов имеют опухоли почек; часто наблюдаются ангиомиолипомы и поликистоз почек. По сравнению с болезнью VHL, в рамках которой всегда развивается cПКР, связанные с BHD-синдромом опухолевые образования различаются по гистологическому типу: 

• приблизительно 50–67 % опухолей имеют гибридный онкоцитарно-хромофобный тип; 

• 23–34 % — хромофобные опухоли; 

• 7–9 % — сПКР; 

• 3–5 % — онкоцитомы; 

• примерно 2 % — папиллярные раки почек. 

Тактика ведения. Ежегодное МРТ- или КТ-исследование органов грудной клетки и брюшной полости рекомендовано начинать в возрасте 20 лет. У пациентов без поражения почек МРТ рекомендована каждые 3 года. 

Онкоцитарные и хромофобные опухоли имеют тенденцию быть неактивными, пока размеры их малы. Для более крупных образований в качестве хирургического лечения применимо «правило 3 сантиметров». Метастазы редки, особенно при рутинном наблюдении и лечении, но обычно могут происходить из опухолей, имеющих светлоклеточные либо папиллярные особенности строения. Оптимальный системный подход к лечению неизвестен. 

Наследственный лейомиоматоз и почечно-клеточный рак (синдром HLRCC — Hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer) 

Аутосомно-доминантный синдромом, обусловленный мутацией в гене FH. Болезнь характеризуется предрасположенностью к доброкачественному лейомиоматозу кожи и матки, развитием двусторонних папиллярных почечно-клеточных карцином и ранних лейомиосарком матки. В большинстве случаев возникает папиллярный рак 2 типа с градацией ядер по Fuhrman 3–4. 

Тактика ведения. В качестве скрининга осуществляют:

•  ежегодные МРТ-исследования органов брюшной полости;

•  наблюдение у гинеколога и дерматолога. 

Синдром HLRCC является одним из исключений из «правила 3 сантиметров»: опухоли метастазируют на ранней стадии, в связи с чем должны быть быстро и радикально удалены. Стандартной системной терапии не существует. Изучается применение бевацизумаба и эрлотиниба, что основано на предположении о нарушении кровотока и доставки глюкозы в опухоль путем комбинированной блокады рецепторов VEGF и эпидермального фактора роста (EGF). 

Туберозный склероз (болезнь Бурневилля– Прингла, ТС) 

Полиорганный синдром, при котором почти все пациенты имеют ассоциированные кожные проявления, в том числе гипопигментированные пятна, лицевые ангиофибромы и околоногтевые фибромы. У большинства имеются поражения ЦНС (дисплазия коры головного мозга, субэпендимальные узелки и с меньшей частотой — субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы). 

Сопутствующие неврологические состояния включают судороги и расстройства аутистического спектра. Другие проявления включают лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ) легкого, преимущественно поражающий женщин, миокардиальные рабдомиомы и гамартомы сетчатки. 

Рак почки встречается у 1–4 % больных, опухоль часто бывает двусторонней. ПКР классифицируется на 3 типа: 

• ТС-связанный папиллярный ПКР; 

• Гибридные опухоли (хромофобный рак или онкоцитома); 

• Неклассифицированные эпителиальные опухоли. 

К злокачественным образованиям применимо «правило 3 сантиметров». Примерно у 70–90 % пациентов развиваются одна или несколько ангиомиолипом. Множественные ангиомиолипомы являются ведущей причиной смерти от кровотечения и почечной недостаточности. Приблизительно у трети пациентов эти образования характеризуются низким содержанием липидов, что затрудняет их дифференцировку от других эпителиальных опухолей почек (включая ПКР), заставляя прибегать для этого к биопсии.

Тактика ведения 

• МРТ органов брюшной полости каждые 1–3 года; 

• КТ органов грудной клетки каждые 5–10 лет при отсутствии легочных проявлений; 

• МРТ головного мозга; 

• Наблюдение у дерматолога, невролога, офтальмолога. 

В случаях опухолей высокой жировой плотности или биопсийно доказанных ангиомиолипом с низким содержанием липидов наблюдение является предпочтительным методом до тех пор, пока самая большая опухоль не достигнет в размерах около 4 см, после чего рассматривается селективная ангиоэмболизация. 4-сантиметровый порог основан на исторических данных относительно контроля ангиомиолипом, основанных на более высокой склонности к спонтанному кровотечению. 

На основании результатов исследования EXIST-II FDA одобрило эверолимус для лечения ангиомиолипом, связанных с туберозным склерозом.

Сукцинатдегидрогеназадефицитный почечноклеточный рак (SDH-дефицитный ПКР) 

Это злокачественная эпителиальная опухоль, которая характеризуется развитием параганглиом, феохромоцитом, желудочнокишечных стромальных опухолей и ПКР. Отличительным гистологическим признаком является обнаружение в цитоплазме атипических клеток вакуолей или хлопьевидных включений, содержащих эозинофильную взвесь. 

Распространенность заболевания неизвестна. Небольшая серия случаев показала более ранний возраст начала (средний возраст 30–40 лет, диапазон 15–72 лет) и редкие двусторонние опухоли, которые могут проявлять агрессивное поведение и имеют большой риск развития метастатической болезни. 

Тактика ведения. Ведущим методом диагностики является иммуногистохимическое исследование, определяющее потерю экспрессии гена SDH-B. В связи с тем, что что поражение при SDHдефицитном ПКР является полиорганным, после подтверждения диагноза требуется комплексный междисциплинарный контроль: 

• МРТ брюшной полости каждые 2 года; 

• анализа мочи и крови на метанефрины; 

• анализ на хромогранин А; 

• МРТ всего тела (от черепа до таза). 

Учитывая возможность метастазирования даже при небольших опухолевых образованиях, ПКР у пациентов с герминальными мутациями гена SDH-B следует лечить аналогично опухолям при синдроме HLRCC. Вероятно, что препараты, подавляющие гликолиз и синтез жирных кислот, также могут использоваться при этих типах рака. В данный момент проводятся клинические испытания вандетаниба в сочетании с метформином.

Конституциональные транслокации хромосомы 3 

Наследственный опухолевый синдром, при котором имеется повышенный риск возникновения почечно-клеточного рака. Тип карциномы при этом — светлоклеточный, опухоли могут быть одиночными или множественными, униили билатеральными. Это редкая наследственная форма рака почки, достоверно зарегистрированная у 7 семей. 

Синдром предрасположенности к опухоли BAP1 (BAP1 cancer predisposition syndrome) 

Аутосомно-доминантный синдром, связанный с повышенным риском развития мезотелиомы легких, увеальной меланомы, кожной меланомы, ПКР и, возможно, других злокачественных новообразований. 

Взаимосвязь герминальных мутаций гена BAP1 с возникновением злокачественных новообразований была впервые описана в 2011 году, когда исследования выявили повышенную частоту развития меланомы и мезотелиомы. Спустя 2 года было показано, что ПКР является одной из основных опухолей этого синдрома. Однако полный спектр опухолевых поражений, ассоциированных с данным состоянием, является предметом постоянного анализа. 

Риск развития ПКР у носителей мутантного гена BAP1 оценивается в 10 %. Из-за небольшого числа зарегистрированных случаев фенотип BAP1-ассоциированного почечноклеточного рака до сих пор полностью не выяснен. Преимущественно присутствует светлоклеточная карцинома, но есть как минимум 2 опубликованных случая несветлоклеточного рака. Существуют ли носители этой мутации с ранее установленным ПКР, пока неизвестно. 

Тактика ведения. Рассматривается аналогично таковой при спорадическом ПКР, хотя зарегистрированы случаи агрессивного течения, поэтому рекомендуются раннее оперативное вмешательство и тщательный скрининг как почечных, так и внепочечных проявлений: 

• наблюдение офтальмологом и дерматовенерологом; 

• КТ или МРТ органов грудной клетки / брюшной полости. 

Семейный сПКР 

Является результатом мультигенного наследования (вызывается комбинацией мутаций нескольких генов); каких-либо конкретных генетических аномалии выявлено не было. Гистологически это, как правило, светлоклеточные карциномы, но могут быть и другие варианты. Клиническая картина этих опухолей является типичной и неспецифической. 

Тактика ведения. Для пациентов с семейным сПКР рекомендуется проводить генетическое тестирование на VHL, SDH-C, BAP1, TCS1 и TCS2. Если болезнь возникает в раннем возрасте, показано тестирование на SDH- и FH-мутации. 

Синдром Коудена (синдром множественных гамартом, синдром PTEN) 

Редкая наследственная патология, связанная с мутациями гена-супрессора опухолевого роста PTEN, что приводит к увеличению пролиферации клеток и снижению интенсивности их гибели (апоптоза). Основными проявлениями данного синдрома служат множественные гамартомы и кисты желудочно-кишечного тракта, молочной железы и органов репродуктивной системы. Пожизненный риск развития ПКР у пациентов с этой патологией оценивается в 34 %, в большинстве случаев он регистрируется у пациентов в возрасте 40 лет. Заболевание имеет аллельные варианты: синдром Баннаяна– Рувалькабы–Райли и болезнь Лермитта–Дюкло. Ввиду идентичности генетического дефекта, общности клинической картины, высокой частоты онкологических поражений все 3 состояния часто объединяют термином «PTEN-ассоциированные синдромы гамартомных опухолей». 

Тактика ведения. Диагностика частично основывается на изучении клинической картины пациента, но наиболее точный результат обеспечивает генетический анализ. Специфического лечения не существует, используется лишь симптоматическая терапия, в том числе и хирургические пособия для удаления новообразований.

Что меняют гены рака? О том, что и когда нужно знать о «генах рака почки» клиницисту, — в экспертом мнении специально для УС.

Как это ни парадоксально, но для выявления заболеваний, носящих наследственный характер, чаще всего не требуется генетическое исследование. Как правило, изучение клинической картины и семейного анамнеза позволяет сделать заключение о наличии того или иного из описанных в статье синдромов. 

Работая в федеральном онкологическом центре, нам сложно оценивать доступность полноценного генетического консультирования и тестирования в регионах. Тем не менее, если такая необходимость возникает, то обычно пациенты находят возможность провести соответствующее исследование и получить консультацию генетика. Но, как правило, верификация по генетическому исследованию не меняет тактику ведения пациентов. 

Так, у нас накоплен значительный опыты лечения пациентов с синдромом VHL, болезнью Бурневилля–Прингла, папиллярным раком почки. У одних мы подтвердили наличие генетических изменений, у других клиническая картина была столь показательна, что исключалась необходимость верификации по генетическому тестированию. Но поскольку патогенетического лечения в описанных случаях нет, единственное, что можно сделать, — это, как верно отмечено в предлагаемом обзоре, провести хирургическое лечение с максимальным сохранением почечной паренхимы. 

Означает ли это, что генетическое тестирование избыточно и неинформативно? Едва ли можно быть столь категоричным. Мы считаем, что необходимо рекомендовать генетическое консультирование и тестирование всем пациентам с семейной историей рака почки, а также молодым пациентам с множественными опухолями почек и ближайшим родственникам, детям отмеченных категорий людей. Для всех остальных может быть дана единственная рекомендация — полноценная и плановая диспансеризация, в том числе с применением визуализационных методов исследования. Подготовили Волкова Мария Игоревна, Матвеев Всеволод Борисович.