26 января 2022 года Фонд поддержки противораковых инициатив «Вместе против рака» собрал за круглым столом «Рак предстательной железы: медицина, финансы, право» экспертов в области клинической и экспериментальной онкологии, организации здравоохранения, медицинского права и экономики. Темой разговора стал анализ текущих клинических рекомендаций по раку предстательной железы и проекта их обновления с разбором отдельных положений в медицинском, юридическом и финансовом аспектах.

НОВОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

Во вступительном слове Б.Ш. Камолов напомнил, что с 2021 года клинические рекомендации (КР) приобрели особый статус и  стали основой лечения злокачественных новообразований (ЗНО), обязательной к  исполнению. На  основе КР формируются стандарты медицинской помощи, а  затем — клиникостатистические группы (КСГ), имеющие прямое отношение к  финансовой стороне лечения пациентов. Задачей встречи Баходур Шарифович назвал критический взгляд на КР и выявление несоответствий, подлежащих коррекции на этапе обсуждения КР.

М.И. Глузман обозначил сферу интересов специалиста по лекарственной терапии рака предстательной железы (РПЖ), включив в  нее неметастатический кастрационно-резистентный (нмКРРПЖ), метастатический гормоночувствительный (мГЧРПЖ) и метастатический кастрационно-резистентный (мКРРПЖ). Исследования последних лет привели к внедрению в стандарты лечения нмКРРПЖ новых препаратов для пациентов высокого риска развития метастазов со  временем удвоения ПСА (ВУПСА) менее 10 месяцев. В частности, на основании результатов рандомизированного двойного слепого многоцентрового плацебо-контролируемого исследования III фазы ARAMIS, продемонстрировавшего увеличение выживаемости без  метастазирования (ВБМ) и  общей выживаемости (ОВ), по  показанию нмКРРПЖ в России, Евросоюзе и США был зарегистрирован препарат даролутамид (Нубека^®).

У пациентов, получавших даролутамид в данном клиническом исследовании, помимо улучшения показателей ВБМ и ОВ отмечалось статистически значимое повышение частоты ответа уровня простатического специфического антигена (ПСА) (определявшегося как снижение на  ≥50 % от  исходного значения) по  сравнению с  пациентами, получавшими плацебо (83,6 % против 7,6 %; различие 76 %, р <0,000001). Также в группе терапии препаратом Нубека® по сравнению с группой плацебо отмечалось увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП, медиана — 36,8 относительно 14,8 месяца, отношение рисков — 0,380, р <0,000001) и времени до прогрессирования уровня ПСА (медиана — 33,2 относительно 7,3 месяца, отношение рисков — 0,130, р <0,000001).

Спикер признал отечественные рекомендации в целом соответствующими международному уровню, но посетовал на отсутствие регистрации абиратерона по  показанию мГЧРПЖ. Это упущение М.И.  Глузман считает подлежащим исправлению. 1 и 2-я линии терапии мКРРПЖ тоже приведены в  соответствие с  текущими международными рекомендациям — в  частности, на  основании данных исследования ALSYMPCA, показавших увеличение ОВ, была зарегистрирована также схема андроген-депривационной терапии (АДТ) в сочетании с назначением радиофармпрепарата радия-223 (223Ra-хлорид; Ксофиго^®), предназначенного для лечения пациентов с костными метастазами КРРПЖ при отсутствии висцеральных метастазов, что на данный момент, согласно клиническим рекомендациям, является одной из опций второй линии терапии мКРРПЖ. Терапевтический эффект Ксофиго^® обусловлен эмиссией α-частиц. Действующее вещество препарата, изотоп радия (радия хлорид [223Ra]), эмитирует кальций и образует комплексное соединение с минералом костной ткани гидроксиапатитом. Благодаря этому изотоп радия избирательно воздействует на  костную ткань, в  частности на костные метастатические очаги РПЖ.

Высокое линейное значение энергии переноса α-частиц (80 кэВ/мкм) приводит к  высокой частоте разрыва двухцепочечной молекулы ДНК и  вызывает сильный цитотоксический эффект. На моделях in vivo было показано дополнительное воздействие препарата на микроокружение опухоли, включая остеокласты и остеобласты, что способствовало дополнительной эффективности. Диапазон действия α-частиц радия хлорида [223Ra] составляет менее 100 мкм (менее десяти диаметров клетки), что минимизирует повреждение здоровых окружающих тканей. 

А.М.  Попов сообщил, что  основные положения, касающиеся хирургического лечения РПЖ, оставлены без изменений, главные модификации коснулись лекарственной терапии. Внесены уточнения в пункты, регламентирующие проведение комбинированной терапии. Так, максимальная андрогенная блокада с помощью антиандрогенных препаратов 1-го поколения не  рекомендована как  не  приводящая к клинически значимому увеличению ОВ по  сравнению с  кастрационной терапией в монорежиме. При мГЧРПЖ в качестве первой линии не рекомендуется предлагать пациентам со  стадией М1 монотерапию АДТ, так как это лишает их возможности получить преимущества от  комбинированной терапии (при отсутствии противопоказаний).

Спикер подчеркнул, что в проект обновленных клинических рекомендаций добавлена новая опция лечения нмКРРПЖ. Эта возможность очень важна, поскольку у 15 % пациентов обнаруживается повышение уровня ПСА без  признаков метастазирования опухоли. У  таких больных при  отсутствии отдаленных очагов развивается кастрационная резистентность. Ранее для этой группы пациентов в арсенале онкологов было только два препарата (апалутамид и энзалутамид). В обновленной версии рекомендаций фигурирует новый препарат даролутамид, предназначенный для больных нмКРРПЖ категории высокого риска (ВУПСА <10 месяцев) в  комбинации с АДТ. Им предписывается 600мг даролутамида 2 раза в  день перорально. Для  лечения мКРРПЖ во второй линии кроме кабазитаксела, абиратерона и  энзалутамида рекомендован радия хлорид [223 Ra]. Его назначают при  прогрессировании заболевания после терапии первой линии, включая подгруппу пациентов с болевым синдромом или без него вне зависимости от  выраженности боли, с костными поражениями и без висцеральных метастазов.

П.Г. Габай подчеркнула юридический приоритет КР. Не  являясь нормативным актом, они служат базой для стандартов и государственных гарантий медицинской помощи и обязательны к применению. Сегодня имеются разночтения между КР и  стандартом оказания медицинской помощи при РПЖ. Так, в КР пациентам с  местным рецидивом после лучевой терапии (ЛТ) рекомендовано выполнение спасительной радикальной простатэктомии, но в стандарте данный пункт отсутствует. В КР указано, что всем больным РПЖ показана тазовая лимфаденэктомия с определением сторожевых лимфоузлов, но в стандарте данной услуги нет. Также в  стандарте присутствуют не все варианты доступа для выполнения простатэктомии, хотя в  номенклатуре имеется полный список.

С  орхиэктомией ситуация обратная: этот вид вмешательства, согласно КР, не  используется при РПЖ, но представлен в стандарте медицинской помощи. В КР и стандарты включены схемы лечения РПЖ с преднизолоном, но они отсутствуют в  КСГ. В  стандарте апалутамид и энзалутамид заявлены как препараты для лечения только мКРРПЖ. В КСГ-2022 отсутствуют лекарственные средства (ЛС) сопроводительной терапии, предусмотренные КР и стандартом. В  КСГ присутствуют устаревшие схемы с использованием дексаметазона и флутамида, которых по понятным причинам нет в КР. Имеются расхождения между КР и КСГ в дозировках целого ряда препаратов. Для внесения изменений в  стандарты требуется пересмотреть номенклатуру медицинских услуг, сопоставить стандарты с  КР и  КСГ и  привести документы нормативной базы в соответствие друг другу. Также необходимо решить вопрос финансирования одновременно по двум КСГ, что позволит улучшить ситуацию в отношении сопроводительной терапии.

М.В. Сура подчеркнула, что основные вопросы финансового обеспечения медицинской помощи при РПЖ в системе обязательного медицинского страхования (ОМС) связаны с лекарственной терапией. КСГ распределены по видам противоопухолевого лечения с учетом кода терапевтического диагноза по МКБ10 и кода схемы лекарственной терапии (SH). Изменения в  хирургической онкологии в последние годы минимальны. Оплата хирургического лечения проводится как  по  КСГ в профиле «Онкология», так и по КСГ других профилей («Хирургия», «Урология» и т.д.). В условиях недостатка финансирования среди вмешательств со схожими результатами лечения для пациента, например роботическими или лапароскопическими, целесообразно выбирать более экономичные, но  развиваться в векторе высоких технологий все-таки необходимо.

Систему оплаты по  профилю «РПЖ» сегодня можно назвать сбалансированной. Стоимость всех схем лечения пересчитана в соответствии с  обновлением цен и  появлением в  схемах новых лекарственных препаратов. В  связи с перегруппировкой биологической терапии появились новые возможности назначения препаратов для  реминерализации костной ткани: теперь в КСГ они, по сути, кодируются по  МНН препаратов. В  модель КСГ при  РПЖ для дневного стационара включены 74 схемы лекарственной терапии по девяти КСГ, для круглосуточного стационара — 25 схем по шести КСГ. В том числе в системы оплаты включены схемы off-label. Все схемы терапии с  лекарственными препаратами, не входящими в перечень жизненно необходимых и важнейших (ЖНВЛП), обозначаются кодом схем SH9003, при их применении обязательно проведение экспертизы качества медицинской помощи. Использование определенных дорогостоящих противоопухолевых препаратов возможно, но  оплачивается дополнительно к  базовому тарифу.

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ 

П.В. Булычкин подчеркнул важность ЛТ при РПЖ, когда совершенствование технологий приводит к ощутимому улучшению клинических результатов и достижению оптимального радиотерапевтического равновесия Сегодня пациентам доступно таргетное двухи  трехмерное облучение с  эскалацией дозы при  низкой токсичности лечения, эффективность которого подтверждена в исследовании ProtecT. В КР верхний предел дозы облучения для предстательной железы ограничен 70 Гр. Однако пациенты с местнораспространенными формами РПЖ отнесены к группе, подлежащей хирургическому лечению. Если проводить параллель с рекомендациями Национального альянса по  изучению рака (National Comprehensive Cancer Network, NCCN), можно увидеть, что иностранные коллеги рассматривают у данной когорты пациентов опцию ЛТ.

Вероятно, российским специалистам имеет смысл в определенных клинических ситуациях учитывать мнение зарубежных экспертов. Спикер назвал странным отсутствие в отечественных КР указаний на  применение высокодозной спасительной/адъювантной ЛТ после радикальной простатэктомии и  выразил надежду на то, что эта техническая неточность будет исправлена. Докладчик также указал на  необходимость включения в  КР методик гиперфракционированной ЛТ с возможностью использования высоких доз облучения, строго соответствующего мишени, при минимизации охвата окружающих здоровых тканей благодаря строгой фиксации пациента.

В системе ОМС ЛТ при РПЖ фигурирует в качестве одного из  основных методов лечения РПЖ. Никаких существенных изменений в системе оплаты по  сравнению с  2021  годом не произошло, некоторые КСГ, касающиеся ЛТ в  сочетании с  медикаментозным лечением, были изъяты за невостребованностью. Однако данная система не учитывает, что объем трудозатрат на подготовку к проведению стереотаксической ЛТ намного выше, чем при других ее видах, при сравнимой продолжительности сеанса и эксплуатации оборудования.

ТОЧКИ ЗРЕНИЯ 

А.И. Михайлов сообщил, что  лучевая диагностика применяется как на этапе первичного стадирования, так и при динамическом ведении пациентов. В КР прописано использование при  РПЖ комплекса лучевых диагностических методик, в том числе магнитнорезонансной томографии (МРТ) с  системой интерпретации данных PI-RADS. Однако выполнение МРТ рекомендовано уже после морфологической верификации, в то время как множество работ показывают, что проведение такого исследования до  биопсии позволяет снизить необходимость последней после негативной МРТ до 33 %, выявить клинически значимый РПЖ в 96 % и сократить количество необходимых точек взятия биопсии за одну процедуру в 77 % случаев. Поэтому в европейских рекомендациях есть четкое указание на необходимость выполнения МРТ до биопсии предстательной железы. Также в  отечественных КР не  указаны сроки выполнения МРТ после биопсии, хотя в  мировой литературе сообщается, что для более точного стадирования экстракапсулярного распространения целесообразно отсрочить проведение МРТ на  6 недель для снижения последствий кровоизлияний (если позволяет клиническая ситуация). Также ни  в  рекомендациях NCCN, ни в отечественном документе четко не регламентировано применение методик радионуклидной диагностики на этапе первичного стадирования РПЖ.

Д.С. Михайленко рассказал о том, что в отечественные КР планируется добавить информацию о наследственном РПЖ. Необходимо уточнить показания для консультации генетика и  проведения молекулярно-генетической диагностики РПЖ при  наличии неблагоприятного семейного анамнеза. Прогностические тесты сейчас присутствуют в  зарубежных рекомендациях, но  в  России пока нет зарегистрированных тест-систем.

ВЫВОДЫ ЭКСПЕРТОВ 

Подводя итог, спикеры пришли к  заключению, что  проект обновленных КР по  РПЖ в целом соответствует современным реалиям. Эксперты выразили одобрение представленным в  части медикаментозной терапии проекта КР новейшим фармацевтическим разработкам, таким как  даролутамид и  уже зарекомендовавший себя в  клинической практике радия хлорид [223 Ra], достаточно четко прописано их место в схемах терапии конкретных форм РПЖ. Также очевидный плюс — подробность проекта КР со ссылками на клинические исследования.

Однако информация, изложенная на 130 страницах, не всегда может быть понятна практикующим врачам. Столь объемный документ невозможно использовать в  ситуациях, когда необходимо быстро разобраться в  клиническом случае и принять решение. Кроме того, в  КР отсутствует очередность назначения препаратов для максимальной андрогенной блокады. Целесообразно будет разработать краткие, емкие, наглядные алгоритмы лекарственной терапии РПЖ, которые будет легко применять в клинической практике. 

                                                                             Екатерина Демьяновская, к.м.н.