Исторически сложилось так, что на социально значимые распространенные заболевания медицина всегда была нацелена больше. В то же время проблемы пациентов с редкими болезнями оставались в тени, и только сейчас эти вопросы начали широко обсуждаться специалистами.

В мировой медицине существуют разные подходы к тому, какие заболевания следует определять как редкие. Российская нормативно-правовая система регулирует этот вопрос с помощью закона «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.2011 № 323-ФЗ. Согласно статье 44 указанного закона редкими (орфанными) заболеваниями считаются заболевания, которые имеют распространенность не более 10 случаев заболевания на 100 тысяч населения. 

НЕЛЕГКОЕ ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ

На портале ORPHA. NET среди 5954 редких болезней представлено 187 заболеваний, при которых поражение легких — единственный или ведущий синдромом. Одновременно по самым осторожным оценкам европейских экспертов те или иные поражения легких встречаются у 5 % больных с редкими заболеваниями (VI Международное совещание по редким заболеваниям бронхолегочной системы. Италия, Милан, 27–28 февраля 2015 г.). В клинике пульмонологии НИКИ педиатрии им. акад. Ю. Е. Вельтищева РНИМУ им. Н. И. Пирогова ведется регистр больных с редкими заболеваниями легких, на долю которых, по данным указанного источника, приходится до 2–3 % от общего числа госпитализированных больных с хронической бронхолегочной патологией.  

Среди орфанных болезней легких следует обратить внимание на редкое наследственное заболевание — первичную цилиарную дискинезию (ПЦД), которое относится к группе цилиопатий. В его основе лежит генетически детерминированный дефект ультраструктуры ресничек эпителия респираторного тракта и аналогичных структур (жгутики сперматозоидов, ворсины фаллопиевых труб, эпендимы желудочков и др.), приводящий к нарушению их двигательной функции. Заболевание характеризуется поражением всех отделов респираторного тракта с формированием хронического воспалительного процесса, нарушением фертильности (бесплодие, преимущественно мужское, эктопические беременности у женщин). Приблизительно у половины пациентов с ПЦД наблюдается обратное расположение внутренних органов или изолированная декстрокардия (синдром Картагенера (СК)); нередко имеют место различные варианты гетеротаксии. По данным различных источников частота заболевания колеблется в пределах от 1:15 000 до 1:30 000; причем цифры статистики заболеваемости существенно выше в изолированных популяциях и среди народностей, в культурных традициях которых распространены кровнородственные браки. 

Несмотря на яркую клиническую картину, патология в настоящее время недостаточно известна широкому кругу педиатров, что затрудняет своевременную диагностику. Особенно не хватает информации по заболеваемости ПЦД без обратного расположения внутренних органов. С целью повышения осведомленности педиатров в области этой патологии международным научным сообществом специалистов по респираторной медицине разработано несколько концептуальных согласительных документов, в которых представлены основные критерии диагностики, принципы терапии и наблюдения этих больных, что особенно актуально в связи с многообразием клинических проявлений заболевания.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПЦД 

Как генетически детерминированная патология ПЦД характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования с выраженной генетической гетерогенностью. На портале OMIM (244400; 242650) к настоящему времени указано более 30 генетических локусов, мутации в которых участвуют в реализации ПЦД. Эти гены могут контролировать функцию белков, структуру различных компонентов аксонемы. Так, от 15 до 60 % случаев заболевания обусловлено мутациями в генах, контролирующих основной белок аксонемы — динеин (DNAI1, DNAH5), входящий в состав наружных и внутренних динеиновых ручек; полное или частичное их отсутствие приводит к значительному нарушению двигательной функции или полной неподвижности реснички. Утрата центральной пары (RSPH4A, RSPH9) приводит к нарушениям оси движения реснички, обусловливая хаотичный разнонаправленный его характер. Вместе с тем мутации в отдельных генах, достаточно часто выявляемые у больных ПЦД (DNAH11), не сопровождаются ультраструктурными нарушениями. 

Современные методы генетического обследования пациентов с ПЦД включают полноэкзомное секвенирование с использованием функционального тестирования и позиционного анализа генов-кандидатов, гомозиготного картирования и другие технологии. В последние годы наибольшее распространение получил метод NGS (next generation sequencing), используемый для полноэкзомного и полногеномного секвенирования; с его помощью у пациентов с ПЦД были обнаружены некоторые ранее не выявляемые мутации. Большинство известных мутаций относятся к нонсенс- мутациям, мутациям со сдвигом рамки считывания, мутациям, нарушающим сайт сплайсинга; миссенс мутации обнаруживаются существенно реже. 

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА 

Изменение структуры и функции ресничек респираторного тракта приводит к нарушению мукоцилиарного транспорта. Последующее наслоение инфекции обусловливает формирование хронического воспалительного процесса в органах дыхания. Таким образом, в клинической картине заболевания основную роль играют нарушения функции респираторной системы, характеризующиеся ранним началом и тотальностью поражения. Так, изменения со стороны легких в большинстве случаев проявляются уже в первые дни жизни ребенка в виде пневмонии, множественных ателектазов, респираторного дистресса, нередко требующих интенсивной терапии, длительной оксигенотерапии. У пациентов с синдромом Картагенера выявляется обратное расположение внутренних органов; нередко у новорожденных с ПЦД диагностируют пороки сердца. С первых дней жизни отмечают персистирующую ринорею. У детей более старшего возраста и подростков наряду с постоянным влажным кашлем отмечаются повторные воспалительные заболевания (бронхиты, пневмонии), нередко процесс имеет непрерывно рецидивирующее течение. Физикальные изменения ярко выражены: как правило, с двух сторон прослушивается множество разнокалиберных хрипов. Перкуторный звук над патологически измененными участками легких укорочен. Грудная клетка имеет различные деформации, у пациентов с СК часто выбухание справа — в области расположения сердца, там же прослушиваются тоны сердца. При полном обратном расположении внутренних органов печень пальпируется слева. 

Многие дети отстают в физическом развитии. У наиболее тяжелых больных отмечается утолщение ногтевых фаланг пальцев («барабанные палочки»), изменение формы ногтей («часовые стекла»). Тяжесть состояния в значительной степени определяется выраженностью симптомов дыхательной недостаточности. У многих больных с этой патологией имеет место одышка в покое или при небольшой физической нагрузке. 

Характер и распространенность бронхолегочных изменений определяют тяжесть заболевания, активность течения воспалительного процесса. При двустороннем поражении заболевание протекает по типу тяжелой бронхоэктатической болезни с частыми обострениями, отделением значительного количества гнойной мокроты, оральной крепитацией, одышкой. У больных с бронхитом без бронхоэктазов обострения воспалительного процесса в бронхолегочной системе не столь частые, эндоскопические изменения носят преимущественно катарально-гнойный характер, одышка отсутствует. 

Большое значение в клинической картине ПЦД и синдрома Картагенера имеет поражение носоглотки. У больных нередко с первых дней жизни отмечается затруднение носового дыхания (сопение). Беспокоят гнойные выделения из носа. Наиболее часто поражаются верхнечелюстные пазухи. Поражение носоглотки бывает настолько тяжелым, что нередко выступает на первый план в клинической картине болезни. Одним из характерных проявлений этой патологии является отит. У маленьких детей отмечаются повторные рецидивы острого отита, у старших — хроническое воспаление среднего уха. Диагностируется также обструкция евстахиевой трубы. Нередко встречается снижение, а иногда и полная потеря слуха. У ряда больных выявляется полипоз носа. 

Наряду с поражением респираторной системы у больных ПЦД нередко отмечаются разнообразные варианты дефектов латерализации органов. Наряду с нормальным расположением внутренних органов (situs solitus) примерно у 50 % пациентов имеет место полное обратное расположение внутренних органов (situs viscerum inversus) или изолированная декстрокардия (СК), у части пациентов с ПЦД наблюдают situs ambiguous, вариант между полным зеркальным и нормальным расположением, нередко сочетающийся с тяжелыми комбинированными пороками сердца. 

Особое внимание следует обратить на состояние репродуктивной функции у пациентов, достигших детородного возраста. Поскольку структурные изменения в жгутиках сперматозоидов идентичны таковым в ресничках респираторного тракта, у большинства пациентов мужского пола снижена подвижность сперматозоидов, вместе с тем у отдельных больных подвижность может быть сохранена. В связи с этим необходимы исследование спермограммы и изучение морфологии сперматозоидов. У женщин с ПЦД повышен риск эктопических (внематочных) беременностей. 

Таким образом, ПЦД имеет яркую клиническую симптоматику, позволяющую заподозрить истинный характер процесса, что диктует необходимость специального обследования. 

ДИАГНОСТИКА: СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ 

В настоящее время по рекомендациям Рабочей группы ERS по диагностике ПЦД, группы экспертов Американского торакального общества (ATS) при наличии клинических признаков ПЦД с целью уточнения диагноза применяются следующие специальные исследования. 

• nNO — определение уровня назального оксида азота. Показатель у большинства пациентов с ПЦД значительно снижен, составляя в среднем 1 / 10 от нормальных значений. Этот метод имеет высокие чувствительность и специфичность.
• HSVA, или HSVMA — высокоскоростной видеомикроскопический анализ. Проводится оценка функциональной активности ресничек в щеточных биоптатах слизистой носа / бронхов. Метод отличается высокой чувствительностью, однако низкой специфичностью. Изолированно он не может быть использован ни для подтверждения, ни для исключения диагноза ПЦД и имеет диагностическое значение при использовании совместно с оценкой клинических симптомов и другими специальными методами. В клинике пульмонологии НИКИ педиатрии в настоящее время используется модифицированный метод световой микроскопии «в темном поле».
• TEM (ТЭМ) — трансмиссионная электронная микроскопия. Метод позволяет выявить ультраструктурные нарушения ресничек, диагностическое значение имеет выявление «значимых» структурных аномалий. Исследование должно проводиться всем больным с подозрением на ПЦД, обладает высокой специфичностью, но ограниченной чувствительностью. Наличия ультраструктурных дефектов достаточно для постановки диагноза и дополнительное обследование нецелесообразно. 
• Генотипирование — диагностически значимым считают выявление биаллельной мутации. В настоящее время наличие мутаций выявляется лишь у 50–75 % пациентов с ПЦД. Вместе с тем при наличии технических возможностей проведение генотипирования целесообразно всем пациентам с ПЦД.
• Иммунофлюоресценция — использование меченых антител для идентификации отсутствия ультраструктурных белков, обеспечивающих нормальную функцию реснички. Этот метод удобен оперативностью получения результатов и конкурирует с ТЭМ, однако в настоящее время на европейском рынке отсутствуют коммерческие антитела для всех исследуемых белков реснички.
  Наряду со специальными диагностическими методами, позволяющими установить диагноз, используют рутинные методы инструментальной и лабораторной диагностики, применяющиеся в пульмонологической клинике, играющие важную роль как на этапе первичной диагностики, так и при длительном динамическом наблюдении.
• Рентгенография и компьютерная томография органов грудной клетки и придаточных пазух носа. При этом выявляются признаки хронического бронхита, ателектазов, бронхоэктазов (рис. 2); при обследовании носоглотки, придаточных пазух — признаки пансинусита, назальный полипоз. При помощи рентгенологического обследования определяются также дефекты осевого расположения внутренних органов грудной и брюшной полости.
• Исследование функции внешнего дыхания. При проведении спирометрии (детям старше 5 лет) выявляются обструктивные или смешанные нарушения; по показаниям проводят пробу с бронхолитиком для оценки обратимости обструкции. Бодиплетизмография проводится пациентам старше 6 лет.
• Бактериологическое исследование мокроты, жидкости бронхоальвеолярного лаважа проводится с целью оптимизации антибиотикотерапии.
• Электрокардиография и эхокардиография необходимы всем пациентам с ПЦД как для оценки состояния сердечно- сосудистой системы, так и для выявления возможных пороков сердца, при наличии декстрокадии.
• Бронхоскопия имеет как диагностическое, так и лечебное значение, поскольку позволяет оценить степень выраженности эндобронхиальных изменений. 

Бронхоскопические исследования выявляют упорный диффузный гнойный эндобронхит как c наличием бронхоэктазов, так и без них с признаками деформирующего бронхита или хронического бронхита без деформации бронхов. Бронхоскопия необходима для получения щеточного биоптата слизистой оболочки для оценки функционального состояния реснитчатого эпителия дыхательных путей и бактериологического исследования лаважной жидкости для подбора адекватной антимикробной терапии. С диагностической целью во время бронхоскопии проводят также взятие щипкового биоптата с последующим проведением электронной микроскопии для выявления первичного ультраструктурного дефекта аксонемы. 

Дифференциальный диагноз ПЦД требует также исключение широкого спектра патологии, таких как: 

– врожденные пороки развития бронхолегочной системы;
– муковисцидоз;
– иммунодефицитные состояния;
– бронхоэктатическая болезнь;
– бронхиальная астма;
– пороки развития сердца и сосудов;
– другие наследственные заболевания и синдромы (синдром Вильямса — Кэмпбелла т.д.). 

ЛЕЧЕНИЕ 

Терапия при ПЦД не имеет специфического характера и направлена на ликвидацию воспалительных изменений и улучшение дренажной функции слизистой респираторного тракта. Обязательными составляющими являются антибактериальная и муколитическая терапия, кинезитерапия (ЛФК, массаж, дренаж с использованием специального оборудования), лечение заболеваний ЛОР-органов. Хирургическое вмешательство проводится только в редких случаях. Проблемы деторождения, связанные с олигозооспермией или обструктивной азооспермией, решаются с помощью процедуры экстракорпорального оплодотворения. 

НАБЛЮДЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА 

Пациенты с ПЦД подлежат регулярному амбулаторному наблюдению педиатром; осмотры пульмонологом рекомендованы ежеквартально и при обострении. Так как проблема носит мультидисциплинарный характер, целесообразно наблюдение оториноларингологом, кардиологом с осмотром 1–2 раза в год или чаще при наличии показаний; имеющаяся сопутствующая патология у этих пациентов также требует регулярного наблюдения. Госпитализация в специализированный пульмонологический стационар осуществляется на этапе установки диагноза и в дальнейшем ежегодно или 1 раз в 2 года. Обострение заболевания лечится в амбулаторных условиях, при тяжелом обострении показана госпитализация в местный стационар. 

Пациенты с ПЦД подлежат профилактической иммунизации, в особенности — от инфекций, протекающих с респираторными симптомами: показано проведение противококлюшной, антигемофильной, противопневмококковой, а также ежегодной противогриппозной вакцинации. В соответствии с национальным прививочным календарем рекомендована противотуберкулезная вакцинация и проведение ежегодного профилактического обследования на туберкулез (Р. Манту, Диаскинтест). 

Учитывая редкий характер патологии, целесообразно ведение регистра пациентов на уровне регионов (региональным главным специалистом-пульмонологом) и обобщение данных с целью создания общероссийского регистра пациентов с ПЦД. В центре на базе клиники пульмонологии НИКИ педиатрии им. акад. Ю. Е. Вельтищева такой регистр ведется в течение последних 10 лет. К настоящему времени в базе данных насчитывается 180 пациентов, из них с СК — 127 человек, с ПЦД без обратного расположения внутренних органов — 53 человека. Необходимо также осуществление биобанкирования крови пациентов с ПЦД с целью проведения в дальнейшем молекулярно-генетических исследований. 

Таким образом, первичная цилиарная дискинезия является одной из редких форм наследственной бронхолегочной патологии. Характерная тотальность поражения респираторной системы в сочетании с ранним началом заболевания является ключевой в клиническом симптомокомплексе болезни. Вместе с тем окончательное установление диагноза требует проведения специальных диагностических тестов. Информированность широкого круга педиатров и пульмонологов по данной проблеме будет способствовать лучшему отбору пациентов, подлежащих углубленному обследованию в условиях специализированных пульмонологических центров. Использование предложенного алгоритма диагностики позволит оптимизировать сроки установления точного диагноза. 

В заключение отметим, что редкие (орфанные) болезни легких у детей весьма многообразны. Своевременное их выявление и оказание адекватной помощи этим больным представляет достаточно сложную проблему пульмонологии детского возраста и является одним из приоритетных направлений работы специализированных пульмонологических клиник как в нашей стране, так и за рубежом. Список литературы находится в редакции.