Решение, которое озадачивает

В конце лета компания Genentech (член Roche Group), успешно отстоявшая возможность продолжения использования комбинации атезолизумаба (Тецентрик) с наб-паклитакселом для лечения трижды негативного метастатического рака молочной железы (ТНмРМЖ) на заседании комиссии Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA), неожиданно в добровольном порядке сама отказалась от этого показания. Но только для рынка США, оставив его для всех остальных стран. Подобные прецеденты (отзыв показания исключительно для США), правда, недобровольные, уже случались. Несколько лет назад FDA отозвало регистрацию препарата бевацизумаб (Авастин) по показанию РМЖ. Ситуацию с отзывом показаний нескольких противоопухолевых препаратов для лечения рака молочной железы комментирует в интервью нашей газете заместитель директора МКНЦ им. А.С. Логинова по онкологии, профессор РАН, доктор медицинских наук Людмила Григорьевна Жукова.

— Как вы относитесь к недавнему отзыву в США показания для лечения ТНмРМЖ атезолизумабом в сочетании с наб-паклитакселом?

— Я была очень озадачена решением Genentech добровольно отозвать такое показание, как и согласием FDA с подобным шагом производителя лекарства, поскольку всего за несколько месяцев до этого обсуждалось наше участие в исследовании, которое могло бы подтвердить эффективность указанной комбинации. То есть я примерно понимаю, почему так поступила компания, но все же это решение стало для меня неожиданностью. На мой взгляд, данная лекарственная опция пока остается единственной из доступных на территории РФ и отличающихся от стандартной химиотерапии, с возможностью достаточно успешного лечения больных РМЖ с тройным негативным фенотипом опухоли.

— Почему компания-производитель добровольно отказалась от такого показания для назначения атезолизумаба, хотя эксперты FDA на недавнем заседании согласились сохранить регистрацию по данному показанию? И, насколько я понимаю, на том заседании компания тоже отстаивала сохранение регистрации. И вдруг такое решение!

— Мне сложно заглянуть в головы руководству компании Genentech. Поэтому здесь можно только строить предположения, но все они таковыми и останутся. Единственное объяснение, похожее на правду, — это планируемый выход на рынок еще одного препарата с близкими показаниями при лечении ТНмРМЖ, но несколько отличающегося по своим фармакологическим свойствам и механизму действия. Я говорю об иммуноонкологическом средстве — анти-PD-1- антителе пембролизумабе. В общем, больше гадать не хочу, принимаю сей факт как свершившийся.

— Правильно ли поступила компания, если она своевременно убрала показание, чтобы избежать еще больших проблем?

— Я не знаю, о каких проблемах идет речь, поскольку никакой супертоксичности или неэффективности данной комбинации продемонстрировано не было. Все побочные эффекты комбинации атезолизумаба с наб-паклитакселом нам известны. Как ими управлять, мы тоже понимаем. Словом, о реальных проблемах, послуживших причиной отзыва, осведомлена только сама компания.

— Есть ли у компании возможность, да и необходимость, проведя дополнительные исследования, вернуть препарат по этому показанию на американский рынок? Или это уже навсегда?

— По опыту предыдущих отзывов тех или иных показаний я не припоминаю ни одного случая их возвращения.

— Показания для атезолизумаба при РМЖ отозваны только в США. Почему так? Ситуация выглядит странно и несет репутационные риски для препарата за пределами США. Отразится ли решение компании на практике применения этого лекарства в России и других странах, кроме США? Возникнут ли дополнительные вопросы и ограничения, несмотря на формальное сохранение показаний, или все останется как прежде?

— Не могу давать комментарии по поводу других стран и выбора способов лечения российскими и зарубежными коллегами. Но для меня лично ничего не изменилось. Есть комбинация атезолизумаба с наб-паклитакселом, эффективная для уникальной популяции пациенток, имеющих мРМЖ с тройным негативным фенотипом опухоли, у которых в иммунных клетках, инфильтрирующих опухоль, выявлена экспрессия рецептора PD-L1. Причем определяется она конкретным тестом, который FDA в свое время одобрило для данного конкретного показания. Это анализ на PD-L1-позитивность с использованием антител клона SP 142. Поэтому, не имея пока в арсенале достойных альтернатив, у таких пациенток я по-прежнему буду использовать данную комбинацию.

Если же говорить о цифрах, полученных в регистрационном исследовании для атезолизумаба при ТНмРМЖ, то 25 месяцев медианы ОВ без прогрессирования — это чего-то да стоит, согласитесь! Атезолизумаб — пока единственное лекарство, продемонстрировавшее в рандомизированном исследовании подобные результаты. Поэтому до появления альтернативных лекарственных опций я буду оставаться при прежнем мнении и по возможности применять данный ИКТ в лечении больных с соответствующим подтипом мРМЖ.

Более того, я всегда выступаю за то, чтобы у врача была возможность выбора. Будет просто отлично, если мы сможем выбирать между двумя комбинациями препаратов, похожими по общему механизму действия и конечным результатам, продемонстрированным в рандомизированных исследованиях. Я говорю о сочетаниях атезолизумаба или пембролизумаба с разной химиотерапией. Ведь в практике онколога случаются такие ситуации, когда мы не можем использовать, например, атезолизумаб или пембролизумаб.

Я за то, чтобы были надежно отработаны как минимум два разных варианта иммуноонкологической терапии с разными цитостатиками. Наши пациентки от этого только выиграют.

— Каково было ваше мнение об атезолизумабе при РМЖ до этого добровольного отзыва и изменилось ли оно сейчас? Повлияет ли случившееся на вашу личную практику использования атезолизумаба при РМЖ и других заболеваниях?

— Пока ничего не изменилось. Как были в моей практике ситуации, когда я назначала комбинацию атезолизумаба с наб-паклитакселом, так на данном этапе они и останутся.

— В свете отзыва атезолизумаба как вы относитесь к пембролизумабу, который, похоже, займет эту площадку? Есть ли различия в самих препаратах или исследованиях? Действительно ли пембролизумаб — это совсем другая песня и с ним все хорошо? Или на него бросает тень неудача атезолизумаба?

— Пембролизумаб применяется с другими цитостатиками, нежели атезолизумаб. Ими могут быть, например, доцетаксел или паклитаксел. Но это иные препараты и другие режимы терапии.

К тому же сам по себе пембролизумаб, хотя и является онкоиммунным прапаратом, обладает иным механизмом действия, чем ате- золизумаб. Атезолизумаб — это анти-PD-L1 препарат, а пембролизумаб — анти-PD-1. Первое средство — моноклональное антитело к лиганду, а второе — к рецептору. В то же время главный механизм действия этих препаратов один и тот же — снять защиту с опухолевой клетки и дать возможность собственному иммунитету распознавать ее и уничтожать как чужеродную. Так что, конечно, никакую тень на пембролизумаб никто не бросил.

Мне бы не хотелось, чтобы этот препарат в лечении РМЖ полностью заменил атезолизумаб. Ведь, если это произойдет, мы лишимся возможности того выбора, о котором я уже говорила вам. Пока же буду с удовольствием использовать в своей практике оба ИКТ с различными комбинациями химиотерапии.

— Ситуация с отзывом показания для ускоренно зарегистрированных биологических препаратов только для рынка США, но не остального мира, не первая. Уже довольно давно FDA отозвало показания для препарата бевацизумаб — тоже в отношении РМЖ. В чем разница в ситуациях с обоими лекарствами?

— Уверена, что это было неправильное решение FDA. Мое мнение основывается не только на собственной практике, но и на российском и международном опыте применения бевацизумаба, незаменимого сегодня в лечении РМЖ. В выступлениях на нескольких конгрессах я подробно разбирала и доказывала, почему это было неправильное действие.

«Почему FDA ошиблось?» — вот как я назвала один из своих докладов. В момент отзыва решение этого ведомства основывалось исключительно на отсутствии подтверждения улучшения ОВ пациенток с мРМЖ на фоне терапии бевацизумабом. С точки зрения регламента работы FDA это было понятное решение, но абсолютно неверное с клинической точки зрения. Посмотрите, сколько у нас применяется противоопухолевых препаратов, зарегистрированных без подтверждения подобного улучшения! В том числе зарегистрированных ускоренно, причем подтвердивших в последующих исследованиях увеличение ОВ и еще в регистрационных исследованиях продемонстрировавших какие-то феноменальные результаты по одной из конечных точек. Ведь бевацизумаб остается единственным препаратом, который:

• показал двукратное увеличение медианы времени до прогрессирования у пациенток с ТНмРМЖ;

• существенно увеличил на первом этапе лечения число объективных ответов на терапию;

• способствовал уменьшению симптомов болезни и улучшению качества жизни.

Считаю большой удачей для российских пациенток, что в нашей стране не было отозвано показание для бевацизумаба при РМЖ и мы продолжаем его использовать уже на первой линии лечения этой опухоли. Нам хорошо знаком профиль безопасности бевацизумаба. Мы научились управлять токсичностью и добиваться с помощью этого препарата длительного контроля над заболеванием. Поймите правильно мою метафору: я бы сказала, что в российской практике лечения мРМЖ бевацизумаб «льется рекой», настолько широко сегодня применяется это средство.

Вместе с атезолизумабом бевацизумаб включен в российские клинические рекомендации по лечению РМЖ. Мы полностью удовлетворяем потребности в бевацизумабе нашим отечественным биосимиляром, так что стоимость этого препарата перестала быть запредельной. В Москве с 2019 года порядок оплаты лечения больных РМЖ был изменен. Сегодня и бевацизумаб, и атезолизумаб внесены в так называемый список препаратов возмещения, стоимость лечения которыми полностью оплачивается фондом ОМС. Поэтому наши московские пациенты имеют возможность получать самые современные режимы терапии, просто имея полис обязательного медицинского страхования.

— Какие видите перспективы?

— Комбинация антиангиогенных и иммуноонкологических препаратов (бевацизумаб + атезолизумаб) одобрена как самостоятельная первая линия терапии при гепатоцеллюлярном раке, а в сочетании с химиотерапией карбоплатином и паклитакселом — для лечения немелкоклеточного рака легкого, особенно для пациентов с прогрессированием болезни на фоне таргетной терапии (т. е. имеющих в опухоли драйверные мутации). Таким образом, иммунотерапия заняла прочную позицию в лечении многих ЗНО. Сегодня препараты этого класса абсолютно незаменимы при ряде опухолей. А будущее принадлежит конъюгатам моноклональных антител с цитостатиками. Один из таких препаратов, уже одобренный FDA для применения при HER2-позитивном рРМЖ и раке желудка, демонстрирует просто «бомбические» результаты. Очень ждем, когда препараты этого класса будут одобрены и в России.