Английский поэт и философ Самуэль Колридж еще в XVIII веке писал: «История человека в течение девяти месяцев, предшествующих его рождению, вероятно, намного более интересна и содержит больше событий, чем все последующие семьдесят лет жизни». Конечно, он и не подозревал, что спустя много лет эти слова будут подкреплены концепцией фетального, или эпигенетического, программирования, которая является одним из самых волнующих вопросов современной медицины.

Некоторые исследователи предполагают, что все процессы, происходящие во время эмбрионального развития, оказывают влияние на фенотипические модификации, возникающие после рождения.

Британский эпидемиолог Дэвид Беркер был первым, кто выдвинул концепцию программирования фенотипа (2001). Он выявил связь между рядом патологий во взрослом возрасте и массой тела при рождении. Дальнейшие исследования открывали новые причинно-следственные связи, подтверждающие концепцию фетального программирования.

По систематизированным данным, приведенным в обзоре Э.М. Джобава (2018), можно выделить следующие эпигенетические ветви перинатального программирования, имеющие весомую доказательную базу:

1. Низкий вес при рождении и гипоксия ассоциированы с метаболическим синдромом, ожирением, артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2-го типа, ишемической болезнью сердца, остеопорозом во взрослой жизни.

2. Макросомия плода и ожирение матери связаны с инсулинорезистентностью, манифестирующей в детском возрасте, отставанием в умственном развитии, а также с удвоенными шансами развития метаболического синдрома к 11 годам жизни.

3. Кортизол-обусловленные эффекты, начинающие свое действие при стрессовых ситуациях во время беременности, также могут инициировать целый ряд запрограммированных последствий для будущего организма: хроническую гипоксию и гипотрофию плода, нарушения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы ребенка, астму, когнитивные нарушения, девиантное поведение,метаболический синдром, гиперфагию во взрослой жизни.

4. Недостаток нутриентов у беременной:

• витамина D, фосфора, кальция – приводит к остеопорозу в детском возрасте;

• железа, фолиевой кислоты, витаминов группы В, цинка, меди, витамина Е, омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, витамина А, аминокислот – запускает эпигенетические процессы влияния на показатели гипоксии, смертности, повышает риск преждевременных родов, развития пищевой аллергии у ребенка в первый год жизни, тормозит его моторное и когнитивное развитие, снижает остроту зрения;

• магния – обусловливает сахарный диабет, ожирение, неврологические нарушения, задержку психомоторного развития, гипертензионно-гидроцефальный синдром и эписиндром у новорожденных. Помимо этого, повышается риск сердечно-сосудистых заболеваний, появляется предрасположенность к умственной и физической отсталости.

Фетальное программирование тесно связано с понятием нутритивного (пищевого) программирования – процессом, посредством которого изменение качества или количества питательных веществ, потребляемых во время беременности, оказывает постоянное воздействие на развивающийся плод и здоровье человека в будущем.

Первые 1000 дней жизни (270 дней беременности + 365 дней первого и 365 дней второго года жизни) являются возможностью благоприятно повлиять на многие аспекты долговременного здоровья.

Характер питания будущей матери и ребенка в критические периоды жизни предопределяет (программирует) особенности его метаболизма на протяжении всей жизни и, как следствие, предрасположенность к определенным заболеваниям и особенностям их течения.

Основной индикатор достаточности питания – масса тела при рождении – играет важнейшую роль для отдаленного прогноза состояния здоровья.

МАГНИЙ И БЕРЕМЕННОСТЬ

Из нарушений элементного статуса, наблюдающихся у женщин, наиболее распространенным является дефицит магния. Его недостаток во время беременности может повлечь за собой массу нежелательных последствий как для матери, так и для плода. Данные двух отечественных многоцентровых исследований MAGIC и MAGIC 2 свидетельствуют о серьезных масштабах данной проблемы: гипомагниемия была выявлена у 81,2 и 80,9 % беременных соответственно.

Повышенная потребность в магнии при беременности возникает не только по причине роста плода, но и в силу изменений в организме женщины. Это – увеличение массы матки от 100 до 1000 г, увеличение общей массы крови на 20–30 %, рост молочных желез, повышение уровня эстрогенов, альдостерона, ускорение выведения магния почками и др.

Выделяют акушерские причины гипомагниемии, из которых вытекают показания для магнезиальной терапии, а также клинические признаки гипомагниемии, присущие только беременным.

ГИПОМАГНИЕМИЯ КАК УГРОЗА БЛАГОПРИЯТНОМУ ПУТИ ФЕТАЛЬНОГО ПРОГРАММИРОВАНИЯ

Эмбриональное развитие на всех своих этапах поддерживается ионами магния при участии множества сигнальных каскадов.

Магний является стабилизатором процессов митоза и мейоза, что служит залогом формирования генетически здорового эмбриона. Нарушение этих процессов приводит к формированию спорадических генетических аномалий эмбриона (трисомии, микроделеции, транслокации хромосом и др.) и является причиной более 85 % случаев не- вынашивания беременности.

Также магний совместно с пиридоксином принимает участие в обмене фолатов и обезвреживании гомоцистеина, снижая риск развития фолат-чувствительных аномалий у плода.

В 16–20 недель происходит вторая волна инвазии трофобласта, а к 20-й неделе окончательно формируется плацента, и в дальнейшем происходит созревание органов и систем плода. Все эти процессы требуют создания новых клеток, что обеспечивается различными биохимическими реакциями, протекающими при участии магния.

В организме беременной женщины больше всего магния содержится в плаценте. Это обусловлено тем, что она является центром энергетического метаболизма, важного как для плода, так и для материнского организма. Постоянный гармоничный рост плацентарной ткани с выделением множества белков является результатом тонкой балансировки между клеточной пролиферацией и апоптозом. Нарушение баланса между этими двумя процессами приводит к возникновению патологии плаценты и дефектам развития эмбриона.

Эффекты дефицита магния у плода и детей существенно утяжеляются на фоне недостаточности витамина В₆ (пиридоксин). Результаты протеомного анализа позволили указать на соответствующие молекулярно-физиологические механизмы синергизма магния и пиридоксина. В целом результаты многих исследований указывают на весьма обширные области для коррекции недостаточности магния и пиридоксина с целью профилактики и терапии широкого круга заболеваний, начиная с периода внутриутробного развития и раннего детства до подросткового возраста.

Как показывает анализ аннотированных генов человеческого генома, в организме человека существует не менее 500 магний-зависимых белков. Более 100 из них являются плацентарными, что делает рациональную и своевременную компенсацию дефицита магния у беременных актуальным вопросом современного акушерства.

В связи с доказанной высокой распространенностью дефицита магния у беременных в рутинной практике необходима своевременная оценка наличия или отсутствия дефицита магния у женщин, обращающихся за акушерско-гинекологической помощью и при постановке беременных на учет.

ДИАГНОСТИКА ПРОБЛЕМЫ

Диспансерное наблюдение беременных женщин должно предусматривать определение групп риска по развитию дефи- цита магния. К ним относятся женщины:

• юные первородящие;

• более 3 месяцев до наступления беременности получавшие комбинированные оральные контрацептивы с несбалансированным питанием;

• получающие диуретики (за исключением калий-сберегающих);

• испытывающие хронический нервный или физический стресс;

• с дефицитом витаминов группы В;

• с синдромом потери плода, преэклампсией, гипотрофией плода, преждевременными родами в анамнезе;

• с гипертонической болезнью, метаболическим синдромом, СПКЯ, сахарным и гестационным диабетом.

Существует два метода диагностики гипомагниемии:

Общеклинический. Выявление свойственных гипомагниемии симптомов, таких как раздражительность, тревожность, утомляемость, бессонница, высокая судорожная активность, себорейный дерматит, выпадение волос, ломкость ногтей, масталгия, достаточно для объективного заключения. Однако для постановки диагноза рекомендовано дополнять общеклиническую диагностику результатами, полученными по опроснику, составленному специалистами Института микроэлементов ЮНЕСКО, который позволяет также установить тяжесть магниевого дефицита.

Лабораторный. Достоверность диагноза гипомагниемии можно определить только на основе результатов анализа сыворотки крови на содержание магния. Показатели в пределах 12–17 мг/л (0,5–0,8 ммоль/л) свидетельствуют об умеренной недостаточности магния, а ниже 12 мг/л (0,5 ммоль/л) – о тяжелом дефиците.

КОМПЕНСАЦИЯ ДЕФИЦИТА МАГНИЯ

В Решении президиума Российского общества акушеров-гинекологов (Геленджик, 2014) отражена целесообразность и важность назначения беременным магния в комбинации с пиридоксином.

Данные более 20 научных исследований и многолетний успешный опыт применения препаратов органических солей магния определили их важное место в главах и разделах Национального руководства по акушерству (2015), Клинических рекомендаций по акушерству и гинекологии (2016), Руководстве по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии (2016), посвященных профилактике и терапии тяжелых осложнений у беременной и плода.

Международный экспертный совет по проблемам дефицита магния в акушерстве (2015), а также положения резолюции Национального совещания «Мультидисциплинарный подход к коррекции магний-дефицитных состояний» (2015) рекомендуют принимать активные меры по информированию пациентов о проявлениях магниевого дефицита.

К сожалению, даже при регулярном употреблении пищи с большим содержанием магния его дефицит не может быть восполнен в полной мере ввиду низкой биодоступности этого микроэлемента, которая связана, во-первых, с наличием в продуктах фитатов или оксалатов и, во-вторых, с состоянием секреции соляной кислоты желудочного сока.

Лечение дефицита магния необходимо проводить на основании установленного диагноза «E61.2. Недостаточность магния», что должно быть отражено в амбулаторной карте беременной женщины.

Компенсация дефицита магния должна быть комплексной. На фоне рекомендаций по оптимизации диеты (исключение «синтетической», высококалорийной, жирной пищи, включение продуктов – «доноров» магния с низким содержанием фитатов, дополнение рациона клетчаткой и инулин-содержащими продуктами и т.д.) беременным следует также обеспечить прием достаточного количества элементного магния в составе органических солей (лактата, цитрата, пироглутамата магния и т.д.).

Показанием для приема Магне В₆ у беременных женщин является установленный дефицит магния, изолированный или связанный с другими дефицитными состояниями.

Раннее применение комбинации органических солей магния и пиридоксина способствует устранению полипрагмазии за счет отсутствия в последующем необходимости одновременного приема нескольких лекарственных средств, ведь своевременное восполнение дефицита магния позволяет предотвратить развитие акушерско-гинекологической патологии.

Профессор О.А. Громова с соавт. провели систематический обзор публикаций высокой степени доказательности и продемонстрировали, что нутрициальная поддержка беременности с использованием препаратов магния на основе органических солей цитрата, лактата и пидолата в комбинации с пиридоксином благотворно влияет на течение и исходы беременности и способствует снижению невынашивания на 51 %, плацентарной недостаточности – на 67 %, угрозы прерывания беременности – на 61 %, преждевременных родов – на 66 %, частоты оперативного родоразрешения – на 74 %, задержки развития плода – на 56 %.

К первому поколению препаратов магния относят неорганические композиции: магния оксид, сульфат, хлорид и т.д.; ко второму — органические соединения: магния лактат, пидолат, оротат, глицинат, аспарагинат, цитрат, аскорбинат. Биодоступность органических солей магния почти на порядок выше, чем неорганических. Так, биодоступность лактата, цитрата и оротата в несколько (в 5–6) раз превышает таковую у сульфата магния. Пидолат, цитрат, глюконат, оротат магния обладают и более высокой экскреторной способностью (с мочой), чем неорганические соли. Неорганические соли магния хуже переносятся и чаще дают диспептические осложнения (диарея, рвота, рези в животе).

На российском фармацевтическом рынке существует большое количество различных препаратов магния, однако важно выбирать среди них те, которые обладают проверенным профилем безопасности и эффективности, а так- же учитывать соответствие мировым стандартам качества надлежащей производственной практики (GMP).

При выборе между оригинальным препаратом и дженериком следует учитывать, что не всегда одинаковые международные непатентованные наименования (МНН) означают одинаковую терапевтическую эффективность.

Существуют различные подходы к определению эквивалентности лекарств: фармацевтическая, фармакокинетическая и терапевтическая эквивалентность. Утверждать, что дженерик эквивалентен оригиналу можно только в случае, если есть документальное подтверждение по всем трем видам эквивалентности.

При исследовании эквивалентности и взаимозаменяемости таблеток оригинального препарата магния цитрата с пиридоксином (Магне В₆ форте), магния лактата с пиридоксином (Магне В₆) и дженерического препарата магния цитрата с пиридоксином (Магнелис В₆ форте) in vitro в различных средах было доказано отсутствие подобия профилей растворения как магния лактата в одной из трех сред, так и пиридоксина гидрохлорида, что не позволило с уверенностью показать биологическую эквивалентность и взаимозаменяемость таблеток Магне В₆ и Магнелис В₆ форте.

На терапевтическую эффективность могут влиять как технологический уровень производства, так и наличие большего количества вспомогательных веществ, что является характерным для дженерических препаратов. В подобных случаях проведение обычных контрольных фармацевтических тестов (исследования на растворимость, скорость распада, количественное соответствие и т.д.) не может дать дополнительной информации об эффективности исследуемого препарата.

Недостаточный профиль растворимости препарата может оказывать влияние на его всасываемость в желудочно-кишечном тракте, а значит – на скорость достижения клинического эффекта, что может потребовать более длительного курса терапии и, соответственно, его стоимости, а наличие примесей, зачастую неустановленных, с неизвестной активностью, – на частоту побочных эффектов.

Препараты Магне В₆ и Магне B₆ форте совокупно были изучены в 50 пострегистрационных исследованиях и наблюдательных программах с участием более 9000 субъектов, из них 22 исследования – в области акушерства и гинекологии. В исследовании MAGIN2 Магне В₆ форте принимали участие 2142 пациентки, среди которых изучались эффективность и переносимость препаратов магния. В большинстве случаев эффективность применяемой магний-содержащей терапии являлась очень хорошей (61,2 %) и хорошей (31,9 %) (рис. 1). Переносимость в 45,1 % случаев характеризовалась как очень хорошая, хорошая – в 50,3 %, умерен- ная – в 1,9 % и плохая – в 0,1 % (рис. 2), что говорит о благоприятном профиле безопасности препарата и его переносимости пациентками.

Еще один вопрос, требующий обсуждения, – выбор дозы при назначении препарата. В исследовании, проведенном проф. Г.Б. Дикке и А.Д. Макацария в 2017 г., оптимальную дозу Магне В₆ форте назначали 71,3 % врачей, недостаточную – 15,6 %, избыточную – 13,1 %. 

РЕКОМЕНДУЕМЫЕ РЕЖИМЫ ТЕРАПИИ:

• по 6–8 таблеток лактата магния и В₆ в сутки в 2–3 приема;

• или по 3–4 таблетки в сутки цитрата магния и В₆, разделенные на 2–3 приема;

• или по 3–4 ампулы в день в 2–3 приема (растворить в 1/2 стакана воды).

Продолжительность курса – до восполнения дефицита магния (обычно 1 месяц).

При недостаточной дозе препарата восполнение дефицита магния может продлиться на неопределенное время, а передозировка магния в случае почечной недостаточности может привести к развитию побочных реакций.

Выявление и лечение недостаточности магния у женщин, а также включение в программу прегравидарной подготовки коррекции нутриентной недостаточности должно координироваться путем создания тематических блоков образовательных семинаров в рамках непрерывного профессионального образования акушеров-гинекологов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Недостаточное питание, обусловливающее дефицит микро- и макронутриентов, формируют постнатальную восприимчивость потомства к заболеваниям, сформированную внутриутробно за счет эпигенетических механизмов.

Коррекция нутриентной недостаточности – один из простых, но в тоже время чрезвычайно важных методов профилактики неблагоприятных путей фетального программирования. Дифференцированная нутритивная прегравидарная программа позволит сделать еще один шаг на пути к здоровому поколению нашей нации.