Прошедший с 10 по 13 декабря 2024 года в Сан-Антонио (США) симпозиум, посвященный проблеме рака молочной железы (San Antonio Breast Cancer Symposium — SABCS), в очередной раз собрал ведущих исследователей и клиницистов для обмена опытом в борьбе с самым распространенным онкологическим заболеванием у женщин. О масштабе мероприятия говорит статистика: свыше 2100 тезисов и более 11 тысяч зарегистрированных участников из ста с лишним стран.

КРУГ ТЕМ

На симпозиуме обсуждались три основных круга тем: выбор объема лечебных мероприятий (с фокусом на минимизации косметического ущерба), сочетание новейших препаратов с традиционными методами терапии и противодействие факторам, ухудшающим прогноз, первое место среди которых занимает ожирение. Борьба против рака молочной железы (РМЖ) требует не только взаимопонимания и взаимодействия между пациенткой и врачом, но и выстраивания целой цепочки людей, способных внести вклад в общее дело лечения. Помимо специалистов это члены семьи пациентки, медсестры, социальные работники и психологи.

Профессор Моника Морроу (Monica Morrow) из Мемориального онкологического центра имени Слоуна — Кеттеринга напомнила коллегам о том, что комбинация различных методов терапии стала стандартом ведения пациенток с опухолями молочных желез: «С исторической точки зрения основная особенность лечения больных РМЖ заключается в том, что мы все время добавляем новые виды терапии». Современная стратегия состоит в подборе таргетного препарата для конкретной пациентки исходя из клинической ситуации и рецепторного профиля опухоли. Причем выбранный препарат сочетают с хирургическим вмешательством, лучевой, гормональной и химиотерапией (ХТ).

В последние 30–35 лет появилось сразу несколько направлений таргетной терапии, основанной на современных знаниях о молекулярных основах неопластического роста. Одним из ее видов стало применение ингибиторов четвертой и шестой циклин-зависимых киназ (cyclin-dependent kinases — СDK 4/6).

В онкологии интерес к ингибиторам CDK 4/6 неуклонно растет, что видно по материалам таких форумов, как предыдущий SABCS, конгресс ESMO по РМЖ 2024 года в Берлине, недавние семинары по данной проблеме в Джидде и Дохе. Материалы, представленные на этих форумах и на других платформах, все полнее и нагляднее раскрывают потенциал ингибиторов CDK 4/6 в лечении РМЖ, включая первый препарат этого класса — палбоциклиб. Но именно SABCS — 2024 стал кульминацией в ряду научных событий данной тематики. Ведь на симпозиуме были представлены важнейшие результаты целого кластера исследований, имеющих прямой выход на клиническую практику, в том числе РАTINA, PADMA и P-VERIFY.

ИССЛЕДОВАНИЕ PATINA

До недавнего времени ни в одном из исследований ингибиторов CDK 4/6 не оценивалась их эффективность при особом подтипе люминального рака — люминальном В HER2-позитивном РМЖ. На SABCS — 2024 сотрудник Института онкологии им. Даны — Фарбера (Dana — Farber Cancer Institute, США) доктор Отто Мецгер (Otto Metzger) поделился данными открытого рандомизированного клинического исследования (РКИ) III фазы PATINA, которые могут существенно повлиять на практику лечения этого подтипа РМЖ. Данное РКИ было инициировано на основании доклинических изысканий, выявивших сильный противоопухолевый эффект при сочетанном ингибировании CDK 4/6 и HER2.

В исследование PATINA вошли 518 пациенток с распространенным РМЖ, позитивным по HR и HER2, завершивших этап индукционной терапии (ХТ + анти-HER2-терапия) и не имевших прогрессирования на этом фоне. В порядке рандомизации больных разделили на две равные группы. В контрольной группе пациентки получали стандартную поддерживающую терапию — продолжение анти-HER2- и эндокринотерапии (ЭТ). В экспериментальной группе больные дополнительно к ЭТ получали палбоциклиб.

Обе группы пациенток были схожи в отношении объема анти-HER2-терапии (у большинства использовалось сочетание трастузумаба и пертузумаба), ЭТ (чаще всего назначались ингибиторы ароматазы, реже фулвестрант), а также по ответу на индукционную терапию: более двух третей больных имели полный или частичный ответ.

Первичной целью исследования была выживаемость без прогрессирования (ВБП). При проведении анализа, результаты которого были представлены на SABCS — 2024, медиана ВБП в группе контроля составила 29,1 месяца, в то время как в группе палбоциклиба данный показатель оказался равным 44,3 месяца. Таким образом, при медиане наблюдения в 52 месяца препарат в среднем добавил пациенткам более года жизни без прогрессирования болезни. Доктор Мецгер обратил внимание аудитории и на вторичные цели исследования, а именно на частоту объективного ответа (ЧОО) и клиническую пользу, которые также оказались статистически и клинически выше при добавлении палбоциклиба к лечению.

В целом безопасность и переносимость терапии палбоциклибом оказались сопоставимы с данными ранее проведенных исследований. Чаще всего встречались такие побочные эффекты, как нейтропения, повышенная утомляемость и стоматит. Случаи отмены терапии из-за плохой переносимости были редкими. Не было отмечено ни одной смерти от лечения.

По словам докладчика, полученные результаты подтверждают фундаментальное представление о том, что одним из механизмов действия палбоциклиба является преодоление резистентности опухоли к терапии. Еще в 2000-х годах были получены неоспоримые свидетельства подобного содружественного эффекта палбоциклиба со средствами, влияющими на гормональные рецепторы. Теперь же по результатам РКИ PATINA мы наблюдаем в клинической практике выраженную синергичность палбоциклиба с антагонистами HER2.

Доктор Мецгер высказал уверенность в том, что сочетание палбоциклиба с анти-HER2-терапией и ЭТ станет новым стандартом помощи больным при метастатическом люминальном HER2-позитивном РМЖ, известном особо агрессивным течением. Это означает существенное расширение показаний к применению палбоциклиба, который снова задает вектор исследований других препаратов класса ингибиторов CDK 4/6.

ПОДТВЕРЖДЕНИЕ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Вслед за РКИ Young-PEARL исследование PADMA показало, что палбоциклиб в сочетании с ЭТ в качестве терапии первой линии метастатического люминального HER-негативного РМЖ у пациенток с высоким риском прогрессирования существенно улучшает результаты лечения по сравнению с монохимиотерапией. Результаты PADMA свидетельствуют в пользу ранее выработанных международных рекомендаций применения ЭТ в сочетании с ингибитором CDK 4/6 в качестве стандарта лечения первой линии в подобной клинической ситуации. Ведущая исследовательница проекта, доктор медицинских наук Сибилла Лойбл (Sibylle Loibl) из Германии, в своем докладе отметила: «Речь шла о том, что комбинация ЭТ с ингибитором CDK 4/6 должна быть методом выбора для врача».

PADMA представляло собой открытое мультицентровое проспективное клиническое испытание III фазы, в которое в период с апреля 2018 по декабрь 2023 г. были включены 130 пациенток из 28 городов Германии. У каждой из них определялся ранее не леченный ER+/HER2- метастатический РМЖ и имелись показания к ХТ в качестве инициального лечения. Путем рандомизации больные были разделены на две группы в соотношении 1:1. В одной группе в качестве лечения пациентам назначался палбоциклиб (125 мг в 1–21-е сутки 28-дневного цикла терапии) в сочетании с ЭТ. В другой группе проводилась монохимиотерапия по усмотрению врача плюс (в некоторых случаях) поддерживающая ЭТ.

Больные, включенные в PADMA, изначально имели высокий риск дальнейшего прогрессирования: у 75 % пациенток обнаруживались метастазы в двух и более системах организма, у 43,3 % отмечалась выраженная симптоматика, связанная с заболеванием. Метастазы в печень выявлялись в 42% случаев, а примерно у трети пациенток определялась эндокринная резистентность. Медиана возраста участниц исследования составила 62 года (разброс от 31 до 85 лет), 90 % выборки составляли женщины после менопаузы. В 22,5 % случаев определялась мутация РІК3СА, а мутации BRCA и ESR1 обнаруживались с частотой 5,8 % и 1,7 % соответственно.

В группе ХТ применялись следующие цитостатики: капецитабин (69 % больных), паклитаксел (29,3 %) и винорелбин (1,7 %). В данной группе 22,4 % пациенток со временем перевели на поддерживающую ЭТ. В группе палбоциклиба в качестве ЭТ чаще всего (в 77 % случаев) использовался ингибитор ароматазы. В итоге оказалось, что сочетание палбоциклиба с ЭТ существенно отдаляет несостоятельность метода терапии (НМТ). При медиане наблюдения 36,8 месяца было продемонстрировано более долгое время до НМТ у получавших палбоциклиб плюс ЭТ по сравнению с группой ХТ (медиана — 17,2 и 6,1 месяца соответственно, отличие статистически значимо). Следует отметить, что причиной НМТ, как правило, было прогрессирование заболевания, но таких случаев оказалось меньше на фоне терапии палбоциклибом с ЭТ, чем в группе ХТ (52,5 % и 76,3 % соответственно). ВБП также была выше в группе комбинированной терапии (палбоциклиб плюс ЭТ) — 18,7 месяца по сравнению с 7,8 месяца в группе ХТ (различие статистически значимо).

В интервью на полях симпозиума профессор Кари Висински (Kari B. Wisinski), не участвовавшая в исследовании PADMA, отметила особую важность результатов этой работы, связанных с ВБП: «Мы видим правильность уже существующего доказательного стандарта лечения, который предусматривает в качестве терапии первой линии сочетание ингибитора CDK 4/6 с ЭТ при метастатическом HR+/HER2- РМЖ». Профессор отметила, что лишь в редких случаях ХТ должна применяться как первоочередное лечение. Такой вывод однозначно следует из крупного выигрыша по ВБП в группе палбоциклиба плюс ЭТ. Находясь под впечатлением от результатов PADMA, доложенных на SABCS — 2024, научный обозреватель Юссеф Рддад (Youssef Rddad) эмоционально выразил ту же мысль в заголовке статьи на сайте Oncology News Central: «Палбоциклиб плюс эндокринная терапия разгромили химиотерапию».

Общая выживаемость (ОВ) в группе комбинированной терапии исследования PADMA в абсолютных цифрах также оказалась выше, чем в группе ХТ (46,1 и 36,8 месяца соответственно), хотя различие не достигло уровня статистической значимости. Профессор Висински объяснила это тем, что ОВ не являлась первичной целью исследования, а так же тем, что женщинам после терапии первой линии проводилось лечение последующих линий в различных вариантах, что могло отразиться на показателях ОВ. В группе «палбоциклиб + ЭТ» чаще, чем при монохимиотерапии, возникали гематологические осложнения в виде нейтропении. Однако Висински подчеркнула, что с нейтропенией от применения палбоциклиба вполне можно справиться путем пропуска приема или снижения дозы.

Отвечая на вопрос об эффективности сочетания палбоциклиба с ЭТ при так называемых висцеральных кризах, профессор Висински напомнила аудитории, что этот термин все еще не получил четкого определения. Если понимать под ним множественные метастазы во внутренние органы, в том числе в печень, то такие случаи обычно не включаются в клинические исследования ввиду риска токсичности препаратов. Поэтому еще не получено четких данных о том, насколько ингибиторы CDK 4/6 могут помочь таким больным. Профессор напомнила, что у 42 % пациенток в исследовании PADMA имелась та или иная степень поражения печени. Случаи метастазирования РМЖ весьма гетерогенны. Часто встречаются следующие варианты: олигометастатическое заболевание, метастазы в костную систему и мультиорганное поражение с выраженной симптоматикой. Профессор Висински убеждена, что для всех этих вариантов РМЖ ингибиторы CDK 4/6 в сочетании с ЭТ — наилучший выбор при планировании первой линии терапии.

РАБОТА P-VERIFY

В ходе симпозиума также были представлены результаты исследования P-VERIFY, в котором проводилось сравнение трех ингибиторов CDK 4/6: палбоциклиба, рибоциклиба и абемациклиба. Одной из ключевых особенностей данного исследования был анализ результатов лечения, достигнутых в самых различных клиниках, а не только в исследовательских центрах, то есть анализ реальной клинической практики применительно к здравоохранению США. Другая особенность этой работы состояла в ее масштабе — в выборку вошли 9146 больных. В P-VERIFY использовалась американская компьютерная система сбора и хранения медицинских данных FLATIRON Health.

Применялись следующие критерии отбора:

• возраст от 18 лет и старше;

• метастатический РМЖ, гормонально позитивный (HR+) и негативный по HER2 (HER2-);

• стартовое лечение, включавшее один из трех ингибиторов CDK 4/6 в сочетании с ингибитором ароматазы (AI).

В итоге были сформированы три группы пациентов с разнотипным лечением: палбоциклиб (PAL) плюс AI, рибоциклиб (RIB) плюс AI и абемациклиб (ABE) плюс AI — c числом пациенток 6831, 1279 и 1036 соответственно. Эти три группы были существенно похожи по таким параметрам, как возраст, статус по менопаузе, раса, этническая принадлежность, тип лечебных учреждений, стадия заболевания при начальной постановке диагноза, время от выявления РМЖ до обнаружения метастазов. Медиана наблюдения за больными составила 33 месяца в группе PAL + AI, 16 месяцев — RIB + AI и 21 месяц — ABE + AI.

ОВ рассчитывалась по методике Каплана — Мейера (Kaplan — Meier), анализ без поправок. Затем применялся математический анализ с поправками (методика sIPTW). Вычисления как с поправками, так и без таковых не выявили существенных различий в ОВ между тремя группами пациенток.

Профессор К. Висински подчеркнула, что результаты P-VERIFY соотносятся с данными, ранее полученными в клинических испытаниях III фазы PALOMA-2 для палбоциклиба, в серии исследований MONALEESA (-2, -3, -7) для рибоциклиба и MONARCH-3, где изучался эффект абемациклиба. Работа PADMA имеет важное этапное значение — она поставила точку в многолетних спорах о том, какой из ингибиторов СDK 4/6 более перспективен для увеличения ОВ при метастатическом РМЖ. На обширном клиническом материале более 9000 пациенток, проходивших лечение в условиях реальной клинической практики, было убедительно показано, что различия в ОВ между тремя средствами несущественны. Не надо забывать, насколько трудными были клинические ситуации у больных, включенных в исследования с применением ингибиторов CDK 4/6, учитывая, что у всех был метастатический РМЖ. Заслуживает похвал стремление врачей, несмотря на распространенную стадию заболевания, подобрать активное лечение, которое смогло бы замедлить дальнейшее прогрессирование РМЖ, тем самым предоставив пациентке дополнительные месяцы (а то и годы) жизни, и сделать так, чтобы качество жизни при этом не пострадало.

                                                                                                                                                                                                          Алексей Пархоменко, к.м.н.