Синдром Вискотта — Олдрича маскируется под идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру или атопию, но несет риск кровотечений, в том числе внутричерепных. Педиатр — первый, кто видит проявления патологии в виде петехии, экземы и частых отитов. Что входит в чек-лист настороженности? Каковы практические алгоритмы выбора и переключения терапии между ромиплостимом и элтромбопагом?

WAS — ЗОНА СКРЫТОГО РИСКА

Синдром Вискотта — Олдрича (WAS) — X-сцепленное рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене WASp. Он расположен в локусе Xp11.22‑p11.23 и кодирует белок WASp, который регулирует цитоскелет актина в клетках неэритроидной гемопоэтической линии (лимфоцитах, тромбоцитах, нейтрофилах). Синдром приводит к классической триаде: микротромбоцитопения, экзема и рецидивирующие инфекции. Частота WAS — 1–10 случаев на 1 000 000 новорожденных [1] (см. Список источников).

WAS относится к первичным иммунодефицитам, однако его самый ранний и основной симптом — тромбоцитопения. Она может привести к тяжелым кровотечениям, в том числе и жизнеугрожающим интракраниальным кровоизлияниям, у более чем 30 % пациентов. В отличие от остальных проявлений кровотечения являются постоянными симптомами этого заболевания [2].

Педиатр может столкнуться с такими пациентами либо когда диагноз WAS уже установлен и требуется поддерживающая терапия для контроля тромбоцитопении, либо при первом обращении, заподозрив заболевание по сочетанию рецидивирующих кровотечений, микротромбоцитопении в мазке крови и дополнительных «сигналов тревоги» вроде экземы или частых отитов [1].

ВЫЖИВАЕМОСТЬ: ГОНКА СО ВРЕМЕНЕМ

До внедрения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) дети с WAS жили в среднем 11–15 лет, погибая от инфекций и кровотечений. Сегодня, благодаря развитию ТГСК и сопроводительной терапии, 82 % пациентов после трансплантации доживают до 15 лет, около 70 % — до 30 лет, но для этого ребенок должен вовремя попасть к иммунологу и трансплантологу [1, 2]. Основные причины смерти: инфекции (44 %), кровотечения (23 %), злокачественные опухоли (26 %) [1].

До сих пор не решенным остается вопрос подбора терапии для коррекции тромбоцитопении и предупреждения жизнеугрожающих кровотечений до или без проведения ТГСК. Геморрагические осложнения WAS приводят не только к инвалидизации пациентов, но и к значительному повышению риска осложнений, ассоциированных с ТГСК.

КОГДА ПЕДИАТРУ НАСТОРОЖИТЬСЯ

WAS дебютирует на первом году жизни (чаще в первые месяцы). Педиатр должен подумать о синдроме Вискотта — Олдрича [1], если у ребенка:

• тромбоцитопения с рождения w(<50 × 10⁹/л) + микротромбоциты на мазке;

• рецидивирующие кровотечения (после обрезания, кровавая диарея, гематемезис, петехии, пурпура, необычные синяки, кровотечения из носа);

• экзема;

• частые отиты, пневмонии и другие инфекции;

• неблагоприятный семейный анамнез (братья или дядя с тромбоцитопенией или ранней смертью);

• аутоиммунные заболевания (гемолитическая анемия, нейтропения и IgA-нефропатия);

• злокачественное новообразование (В-клеточная лимфома).

АГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА ТРОМБОПОЭТИНА ПРИ WAS

Тромбоциты образуются в костном мозге из мегакариоцитов. Ключевым регулятором этого процесса является тромбопоэтин, взаимодействующий с рецептором c-MPL на поверхности мегакариоцитов. Агонисты рецептора тромбопоэтина (аТПО-р) имитируют действие природного тромбопоэтина и стимулируют тромбоцитопоэз. Они эффективно применяются при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре (ИТП) и других формах тромбоцитопении [3]. Потенциально новым подходом к лечению пациентов с WAS является использование аТПО-р для уменьшения тяжести кровотечений [2].

Ромиплостим и элтромбопаг относятся к аТПО-р, но отличаются по структуре, путям введения и механизмам действия на мегакариоцит. Ромиплостим — пептидный агонист, вводимый подкожно, преимущественно стимулирует пролиферацию мегакариоцитов через активацию пути AKT. Элтромбопаг — пероральный непептидный агонист, который активирует как AKT, так и ERK1/2, усиливая и созревание мегакариоцитов, и образование протромбоцитов. Эти различия частично объясняют, почему одни пациенты отвечают на один препарат и не отвечают на другой, а также почему смена аТПО-р может быть клинически оправданной [2, 3].

Стоит отметить, что при WAS тромбоцитопения обусловлена не только сниженным производством, но и ускоренным разрушением тромбоцитов (так как происходит усиленный фагоцитоз фосфатидилсерин-положительных тромбоцитов макрофагами селезенки), поэтому аТПО-р воздействуют лишь на одну сторону патологического процесса. Тем не менее данные показывают, что даже при отсутствии выраженного роста числа тромбоцитов возможно клинически значимое уменьшение выраженности кровоточивости [2].

ИССЛЕДОВАНИЕ ROMI–EPAG: КТО ВОШЕЛ И КАК ЛЕЧИЛИ

На базе НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева было проведено сравнение безопасности и эффективности применения ромиплостима и элтромбопага в лечении тромбоцитопении у пациентов с WAS. В проспективное моноцентровое исследование были включены 28 пациентов с генетически подтвержденным WAS в возрасте от 2 месяцев до 17 лет, госпитализированные с ноября 2019‑го по апрель 2023 года. Все дети имели тяжелую тромбоцитопению (количество тромбоцитов <50 × 109/л) и клинически выраженный геморрагический синдром [2].

Пациенты рандомизировались 1:1 на две группы [2]:

• Ромиплостим: 14 пациентов, стартовая доза 9–10 мкг/кг/неделю (медиана 9,4 мкг/кг/нед), максимально до 500 мкг/нед.

• Элтромбопаг: 14 пациентов, доза 2–3 мг/кг/сут (медиана 2,9 мг/кг/сут), максимально до 175 мг/сут.

Группы не различались по возрасту, тяжести, уровню экспрессии WASP и исходному числу тромбоцитов (18 × 109/л для ромиплостима и 22 × 109/л для элтромбопага) [2].

Основной конечной точкой была вероятность достижения общего тромбоцитарного ответа (полный + частичный) через 4 недели терапии (±7 дней). Полный ответ определяли как ≥100 × 109/л, частичный — как прирост ≥30 × 109/л от исходного, но <100 × 109/л. Дополнительно оценивали динамику геморрагического синдрома по шкале Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и частоту нежелательных явлений (НЯ) [2].

ЭФФЕКТИВНОСТЬ: РОМИПЛОСТИМ VS ЭЛТРОМБОПАГ

Через 4 недели от начала терапии общий тромбоцитарный ответ достигнут у 11 из 14 пациентов (79 %) в группе ромиплостима и у 7 из 14 (50 %) — в группе элтромбопага. Среднее число тромбоцитов к 4‑й неделе у ответивших составило 106 × 109/л (±95) на ромиплостиме и 89 × 109/л (±58) — на элтромбопаге.

Вероятность достижения общего ответа к 4‑й неделе была выше для ромиплостима (73 % против 43 %), различия не являются статистически значимыми [2].

Полный тромбоцитарный ответ к 4‑й неделе наблюдался у 50 % пациентов в группе ромиплостима и у 36 % в группе элтромбопага. Различия в вероятности достижения полного ответа также не были статистически значимыми [2].

Таким образом, вероятность достижения тромбоцитарного ответа у пациентов в группе ромиплостима была выше, чем у больных, получавших элтромбопаг, однако разница не достигла статистической достоверности. Нельзя исключить, что тенденция к меньшей эффективности элтромбопага у пациентов с WAS в исследовании была обусловлена его пероральным приемом и фармакодинамикой препарата.

ГЛАВНОЕ — НЕ ЦИФРЫ, А КЛИНИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ

До начала лечения все пациенты имели клинически значимый геморрагический синдром: кожные проявления, носовые кровотечения, кровотечения из ЖКТ, а также единичные случаи внутричерепных и легочных кровотечений. На фоне терапии как ромиплостимом, так и элтромбопагом тяжесть кровоточивости существенно снизилась (см. рис.), причем это касалось не только пациентов с выраженным подъемом числа тромбоцитов, но и части больных без лабораторного ответа [2].

На протяжении всей терапии не было зарегистрировано кровотечений 4‑й степени и жизнеугрожающих кровоизлияний в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) или центральную нервную систему (ЦНС). В группе ромиплостима единственным эпизодом 3‑й степени стал гемоколит на фоне вирусного гастроэнтероколита. В группе пациентов без тромбоцитарного ответа большинство эпизодов кровоточивости относились к 1–2‑й степени по шкале ВОЗ, что косвенно свидетельствует о возможном улучшении функции тромбоцитов под действием аТПО-р [2].

ВТОРОЙ ШАНС: ПЕРЕКЛЮЧЕНИЕ НА АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ АТПО-Р

У 18 из 28 пациентов (9 после ромиплостима и 9 после элтромбопага) проводилась конверсия терапии на другой аТПО-р в связи с отсутствием ответа, частичным ответом или развитием нежелательных явлений. Переключение позволило добиться полного тромбоцитарного ответа и купирования рецидивирующих кровотечений у 33 % пациентов после перехода на элтромбопаг и у 43 % — после назначения ромиплостима. В сумме, с учетом второй линии, общий тромбоцитарный ответ был достигнут у 87 % детей [2].

Интересной находкой стало отсутствие успеха конверсии у пациентов, которые первоначально отвечали на аТПО-р, а затем потеряли ответ. У всех 4 таких детей смена препарата не привела к восстановлению эффекта. Это подчеркивает разницу между первичной резистентностью и вторичной потерей ответа и указывает на необходимость дальнейших исследований механизмов последней [2].

ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ И СЛАБЫЕ МЕСТА ЭЛТРОМБОПАГА

За время исследования зарегистрировано два нежелательных явления, оба — у пациентов, получавших элтромбопаг. У подростка 15 лет развилось повышение трансаминаз 2‑й степени тяжести: аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) более чем в 2 раза выше нормы. Переход на ромиплостим позволил сохранить полный тромбоцитарный ответ и нормализовать показатели цитолиза.

У двухлетнего ребенка после 7 месяцев терапии элтромбопагом (37,5 мг/сут) возникли тяжелые нежелательные явления 4‑й степени: острая печеночная недостаточность (синдром цитолиза с повышением АЛТ и АСТ, гипогликемией), метаболический ацидоз, энцефалопатия, коагулопатия с падением протромбина по Квику до 16 %.

По результатам дополнительных обследований состояние расценено как токсическое действие элтромбопага. Терапия препаратом далее не проводилась.

При назначении элтромбопага детям с WAS необходим регулярный контроль АЛТ и АСТ.