Даже очень агрессивные опухоли предстательной железы могут оставаться невидимыми, а клинически незначимые — визуализироваться. О функциональных особенностях и генах «скрытой агрессии» — в обзоре на основании новейших данных по исследованию генетических особенностей.

Визуализируемые на МРТ опухоли предстательной железы (РПЖ) 2 градации — согласно принятой в 2014 году классификации Международного общества уропатологов (ISUP), — соответствующей 7 (3+4) баллам по классификации Глисона, демонстрируют более агрессивное развитие опухолевого процесса и потенциально опаснее МР-негативного РПЖ той же стадии.

102 различия 

Первичные опухоли, как клинически незначимые, так и представляющие опасность для пациента, остаются во многом чрезвычайно схожими. С одной стороны, система PI-RADS v.2 позволяет с высокой точностью прогнозировать наличие клинически значимого заболевания по характеру изменения интенсивности сигнала. В то же время видимость конкретной опухоли при МРТ и ее гистологическая оценка по системе Глисона или ISUP не обязательно коррелируют. Хотя имеющие более высокий балл по шкале Глисона новообразования чаще визуализируются, достоверно объяснить причины этого по-прежнему нельзя. Опухоль градации ISUP 2 может как отражаться на МР-томограмме, так и оставаться «невидимым». А случаи визуализации опухолевых образований 1 группы ISUP и МР-негативных карцином 5 группы ISUP еще сильнее запутывают и усложняют подход к оценке и прогнозу РПЖ. Логично предположить функциональный характер различий опухолей на ранней стадии, что ведет к изменению интенсивности МРТ-сигнала иможет регулироваться определенным набором генетических инструментов. Итак, в чем состоят эти различия? Совместная работа американских и канадских исследователей позволила выявить их на молекулярном уровне. 

Во-первых, было обнаружено, что в «видимых» опухолях по сравнению с невизуализируемым раком в 200 раз повышено содержание антигена ANKRD30A (NY-BR-1). Необходимо заметить, что в данном случае речь идет об опухоль-специфическом антигене, избирательно активирующем CD8+ Т-лимфоциты, который можно выделить примерно из 30 % опухолей предстательной железы. 

Во-вторых, в визуализируемых опухолях в 4 раза было превышено содержание полипептида релаксина-1. Он считается малым гормоном и также способствует опухолевой прогрессии, так как увеличивает клеточную подвижность и активирует андрогеновые рецепторы. 

Отдельно следует обратить внимание на активность в «видимых» опухолевых образованиях длинной некодирующей РНК, ассоциированной с прогрессированием РПЖ в предыдущих исследованиях и носящей название SCHLAP1. Примечательно, что в данной работе рекордное количество SCHLAP1 выделено именно из опухоли, имеющей максимальную, 5-ю «оценку» по шкале PI-RADS v.2, то есть перспективно наиболее опасной по данным МРТ. Ранее, в 2017 году, другой группой исследователей было установлено, что экспрессия гена, кодирующего последовательность SCHLAP1, происходит в 3 раза активнее в клетках опухоли с крибриформным строением и во внутрипротоковых карциномах. 

Малые ядрышковые РНК (мякРНК, англ. snoRNA) тоже активнее синтезируются визуализируемыми опухолями. Они относятся сразу к нескольким типам. Неоднократно высказывалось мнение о том, что такие РНК не только являются продуктом опухолевого процесса; их синтез предшествует неопластической трансформации и играет значительную роль в развитии опухоли. Усиленная продукция мякРНК характерна не только для РПЖ. На сегодняшний день получены данные, свидетельствующие, что повышенное содержание этого вида нуклеиновых кислот в принципе характерно для раковых клеток и отличает их от здоровых. 

Нельзя сказать, что мутация какого-либо одного гена делает новообразование видимым при МРТ. Как следует из результатов исследований, визуализации способствует целый ряд генетических изменений. В упомянутой работе было обнаружено, что «видимые» опухоли отличаются от «невидимых» по 102-м (!) транскриптам. При этом 61 % их были обнаружены именно в визуализируемых образованиях. Иными словами, МР-положительный РПЖ, меняющий интенсивность сигнала, дополнительно синтезирует более 60 видов РНК, что в перспективе индуцирует значительные изменения в процессах клеточной регуляции. Следует отметить, что чаще всего это так называемые «некодирующие» транскрипты, то есть те РНК, на основе которых никогда не синтезируются полноценные белковые молекулы. Как правило, такие транскрипты выполняют регуляторную функцию либо кодируют небольшие регуляторные пептиды. 

Есть специфические маркеры и у «невидимых» опухолей. Так, гистоновая лизин-специфическая метилтрансфераза KMT2D и индуцируемый гипоксией фактор EGLN2 более характерны для новообразований, не визуализируемых при МР-томографии.

Опухоль с «нимбом»

В связи с этими новыми данными необходимо упомянуть о недавно введенном в урологию понятии «Nimbosus». Этим словом (лат. «туманный», «облачный»; «скопление грозовых облаков») было описано явление, характерное для агрессивного РПЖ. Термин был впервые предложен в 2017 году объединенной группой исследователей из Швейцарии, Хорватии и Сингапура по аналогии с угрозой шторма на море. Мнемонически в русском языке он более напоминает слово «нимб» и легко ассоциируется с распространением / рассеиванием опухоли на окружающие здоровые ткани. «Nimbosus» предполагает угрозу активного метастазирования рака, ускоренной летальности и повышенной опасности сопутствующих осложнений заболевания. В данное понятие входят 4 компонента: 

1. генетическая нестабильность и обилие мутаций;

2. продукция уже упомянутой РНК SCHLAP1;

3. наличие неблагоприятных морфологических вариантов — крибриформной архитектуры опухоли / внутрипротоковой карциномы;

4. явления тканевой гипоксии. 

Концепция «Nimbosus» выглядит логичным связующим звеном между генетическими предпосылками и рентгенологическими следствиями. Генетические мутации опухоли приводят к комплексу гистологических изменений, называемых «облачностью» опухоли, а те в свою очередь определяют агрессивное развитие заболевания и яркое отображение опухоли на томограммах. Эта теория подкрепляется тем, что визуализируемые опухоли активно синтезируют SCHLAP1, характерную для опухолевого «нимба». 

При сравнении визуализируемых и МР-негативных опухолей по показателю генетической нестабильности было обнаружено, что генетический полиморфизм, типичный для опухолей с «нимбом», гораздо в большей степени характерен и для «видимых» опухолей. Исследователи подсчитали процент изменений генома опухолевой клетки по показателю вариации числа копий. Этот параметр был превышен именно в визуализируемых образованиях. Кроме того, в них чаще обнаруживалось наличие крибриформной архитектуры опухоли и внутрипротоковой карциномы. Биоптаты, содержавшие данные неблагоприятные морфологические варианты, представляли наибольший интерес, так как ранее уже были определены множественные связи между вариантом и биохимическим рецидивом, а также активным метастазированием рака, сопровождающимся ускоренной летальностью. 

Единственный показатель, по которому не было найдено существенных различий между исследуемыми группами, — это параметры тканевой гипоксии. Возможно, внутри группы с ISUP 2 на стадии локализованной опухоли еще не возникают или не проявляются значительные расхождения по степени гипоксии тканей. Тем не менее сами авторы допускают, что ввиду определения этого показателя на хирургически резецированной ткани результаты оценки выраженности гипоксии могут быть недостаточно точными. 

Каждый из компонентов опухолевого «шторма» может встречаться отдельно от остальных и сам по себе не гарантирует визуализацию на МР-томограммах. Однако показано, что при сочетании 2 и более признаков «нимба» вероятность «видимости» новообразования возрастает в 10 раз.

Перспективы радиогеномики 

Описанные данные позволяют приблизиться к пониманию того, от чего зависит МР-визуализация рака простаты. В перспективе это должно способствовать лучшей идентификации клинически значимых опухолей, снижению количества случаев гипер- и гиподиагностики РПЖ. Диссонанс между двумя системами оценки агрессивности риска — ISUP и PI-RADS v.2 разрешается с помощью методов радиогеномики, сравнительно новой дисциплины, устанавливающей закономерности между генотипом пациента и фенотипом визуализации. Процессы, управляемые генами и происходящие на молекулярном и субмолекулярном уровне, однозначно должны вести к макроскопическим изменениям, и мпМРТ с динамическим контрастным усилением впервые предоставляет возможности для их анализа. Генетическая нестабильность опухоли и прежде считалась неблагоприятным прогностическим признаком. Ранее были установлены подтипы РПЖ, 5-летняя выживаемость больных при которых различалась в зависимости от генетического паспорта опухоли. Однако попытки установить корреляцию генетических особенностей карциномы железы с изображениями, получаемыми при лучевой диагностике, появились лишь сейчас. 

На сегодняшний день исследований, посвященных радиогеномике рака предстательной железы, не так много; в них используются малочисленные когорты, что угрожает достоверности получаемых результатов. Однако все проанализированные работы свидетельствуют о высокой генетической нестабильности опухолевых клеток с преобладанием мутационных изменений в визуализируемых опухолях. Так, согласно данным другого недавнего исследования по радиогеномике мультифокального РПЖ, для этой формы характерны мутации в генах APC, AR, ARID1B, ATM, ATRX, BRCA2, FAT1, MAP3K1, NF1, SPEN, SPOP и TP53. При этом в визуализируемых и МР-негативных опухолях с градацией ISUP 2 соотношение мутаций различается: 43 % из них можно обнаружить в «невидимых» опухолях и 57 % — в новообразованиях, изменяющих интенсивность сигнала. 

Вероятно, в ближайшем будущем встанет вопрос о разработке новой прогностической системы стратификации риска, объединяющей гистологическую оценку опухоли с данными, полученными при МРТ. Возможно, когда-нибудь диагностика достигнет такого уровня, при котором можно будет с уверенностью судить о степени опасности заболевания, вовсе не прибегая к инвазивным процедурам.

Ключевые тезисы

1. Визуализация РПЖ при мультипараметрической МР-томографии зависит от функциональной активности опухоли, регулируемой генетическими факторами.

2. Активность опухоли на ранней стадии предопределяет дальнейшее развитие опухолевого процесса и, соответственно, прогноз заболевания.

3. Есть основания предполагать, что визуализируемые опухоли более агрессивны, чем МР-негативные опухоли той же прогностической группы по данным биопсии.

4. Для визуализируемых опухолей характерно наличие «нимба» (лат. «Nimbosus») — комплекса генетических и патологических изменений, ассоциированного с активным прогрессированием опухоли и предопределяющего неблагоприятный прогноз болезни.

5. Вероятно, стоит ожидать появления новых систем стратификации риска РПЖ, объединяющих данные МРТ и гистологический анализ биоптата.