Еще в 1903 году в своей книге «Этюды о природе человека» Илья Ильич Мечников писал: «Для продления жизни необходимо вводить в обиход молочнокислые микробы, мешающие загниванию в кишках». С тех пор учение о пробиотиках прошло долгий путь развития и в настоящее время получило всеобщее признание. Однако их роль в лечении и профилактике рецидивов кандидозного вульвовагинита была доказана только в последние годы.

РЕЦИДИВИРУЮЩИЕ ИНФЕКЦИИ ВЛАГАЛИЩА, ЛАКТОБАКТЕРИИ И ИММУННАЯ СИСТЕМА

В отличие от бактериального вагиноза (БВ), характеризующегося резким снижением численности лактобактерий и/или инверсией их видового состава в пользу L. Iners, неспособных вырабатывать D-молочную кислоту, при первом эпизоде кандидозного вульвовагинита (КВВ) пул лактобактерий практически не претерпевает каких-либо изменений, и у 90 % пациенток преобладают виды L. crispatus и L. gasseri, поддерживающие рН влагалища на уровне 3,5–4,5. Поэтому результаты двух метаанализов показали, что добавление пробиотиков к противогрибковым лекарственным средствам (ЛС) не оказывает влияния на частоту рецидивов КВВ в течение 3 мес (ОШ = 1,3; 95 % ДИ 1,00–1,70) и 6 мес после лечения (ОШ = 0,73; 95 % ДИ 0,30–1,73) (Xie H.Y., 2017; Jeng H.S., 2020), в отличие от обзора о влиянии пробиотиков на БВ, на основании которого был сделан вывод, что внутренний прием L. rhamnosus GR‑1 и L. reuteri RC‑14 в дозе не менее 106–7 КОЕ/день является эффективным в профилактике рецидивов БB (Homayouni A., 2014).

Недавние исследования показали, что изменения в микробиоте у пациенток с рецидивирующим КВВ (РКВВ) в отличие от первого эпизода характеризуются снижением плотности лактобактерий, и не случайно Kalia N. (2020) назвал его «еще одним сбитым с толку вагинальным дисбиозом». Однако местное применение пробиотиков для профилактики РКВВ не оказывает желаемого эффекта, поскольку экзогенные лактобактерии неспособны продолжать расти и не колонизируют влагалище, они могут вступать в конкурентные взаимоотношения с собственными лактобактериями пациента, кроме того, Candida нейтрализует аммиаком избыток продуцируемой молочной кислоты, противодействуя снижению рН (Кротин П.Н., 2019).

Как оказалось, роль собственных лактобактерий не ограничивается лишь местной защитой. Известно, что у 60 % пациенток с нарушением микробиоценоза влагалища имеет место дисбиоз кишечника. Наряду с бифидобактериями, являющимися доминирующими представителями облигатной микрофлоры кишечника, лактобактерии, такие как L. Gasseri, L. Reuteri, L. Ruminis, L. Salivarius, оказывают большое влияние на поддержание гомеостаза организма, учитывая локализацию основных иммунных систем в его слизистой оболочке (Schippa S., 2014). Доказано существование двусторонней связи между кишечником, мочевыводящими и половыми путями, которая определяет влияние микробиоты каждого из этих компартментов друг на друга (Meštrović T., 2020). Поэтому, как считают исследователи, развивая новые патогенетически обоснованные стратегии терапии РКВВ, необходимо учитывать именно эти взаимоотношения.

В этой связи невозможно не вспомнить работы известного канадского ученого венгерского происхождения Джона Биненштока (John Bienenstock, 1936–2022) — пионера в области иммунологии, который разработал новую концепцию общей иммунной системы слизистых оболочек. По его мнению, желудочно-кишечный тракт, иммунная система которого представлена организованной лимфоидной тканью и рассеянными эффекторными клетками (врожденными и адаптивными), является основным местом взаимодействия между иммунной системой хозяина и микроорганизмами — как симбиотическими, так и патогенными.

Продолжая исследования в этом направлении, другие ученые открыли наличие клеточно-опосредованного дефекта иммунитета в ответ на антиген Candida при РКВВ. Он характеризуется снижением активности Т-клеток, Т-хелперов и провоспалительных цитокинов, при этом макрофаги, дендритные клетки и полиморфноядерные нейтрофилы теряют свои противогрибковые «убивающие свойства».

В свете указанных данных становятся очевидными причины недостаточности супрессивной терапии (применение антимикотиков 1 раз в неделю вагинально на протяжении 6 мес) в профилактике РКВВ. Такая тактика удлиняет ремиссию, но не предотвращает новые эпизоды заболевания. Кроме того, она отличается низкой комплаентностью и увеличивает стоимость лечения.

ОБОСНОВАНИЕ НОВЫХ ПОДХОДОВ К ЛЕЧЕНИЮ РКВВ

Частота РКВВ, в настоящее время достигающая 25 % (Blostein F., 2017), связана с увеличением резистентности Candida albicans и развитием перекрестной и/или множественной резистентности к препаратам азолового ряда в последние годы, увеличением доли Candida non-albicans (до 35 % в 2020 году по сравнению с 5 % в предыдущие годы), обладающих природной резистентностью к ним, и образованием биопленок, что способствует формированию устойчивой популяции и персистенции грибов после прекращения применения антимикотических ЛС (Рахматулина М.Р., 2020; Whaley S., 2017). Свой вклад вносит и высокая частота других инфекций, сочетанных с КВВ (бактериально-вирусный «коктейль» — 82 %) (Дикке Г.Б., 2017). Большое значение в увеличении частоты РКВВ имеет низкая комплаентность пациентов — это один из факторов, определяющих эффективность эрадикационной терапии. Она зависит от кратности приема препарата и продолжительности курса лечения, переносимости (побочных эффектов) и прекращения лечения при облегчении симптомов, многокомпонентности и стоимости терапии. Оказывается, в процессе лечения (любыми ЛС) не придерживаются назначенной схемы приема от 15 до 93 % пациентов и не соблюдают дозу при длительном курсе (6 мес) либо прекращают прием 40–50 % (Mohiuddin A.K., 2019).

Современными требованиями к выбору ЛС для лечения КВВ, в том числе его рецидивирующих форм, являются: широкий спектр действия против грибов, включая С. non-albicans и грамположительные бактерии; высокая фунгицидная активность, определяющая меньшую частоту рецидивов; отсутствие перекрестной резистентности и влияния на лактобактерии; высокая комплаентность (длительность действия при однократном приеме); минимальная токсичность на локальном и системном уровнях.

Всем этим требованиям отвечает сертаконазол, по химической структуре представляющий собой азоловое кольцо с бензотиофеновым радикалом. Такое соединение позволяет расширить механизм действия на грибы, и помимо фунгистатического, характерного для соединений азола, связанного с подавлением синтеза эргостерола — основного структурного компонента клеточной мембраны грибов, сертаконазол оказывает еще и фунгицидное действие. Это обусловлено встраиванием в мембрану гриба бензотиофена, имеющего сходство с триптофаном и высокую липофильность (сродство к липидам мембраны клетки), что приводит к ее повреждению и гибели клетки, а также ингибированием диморфной трансформации грибов (блокируется переход бластоспор в наиболее вирулентную гифальную Н-форму). Одноразовая схема лечения позволяет завершить терапию КВВ одной дозой сертаконазола (300 мг), поскольку действующее вещество длительно (до 7 дней) сохраняется в эпителиоцитах влагалища (Carrillo-Muñoz A.J., 2014). Кроме того, сертаконазол оказывает противовоспалительное и противозудное действие благодаря подавлению высвобождения провоспалительных цитокинов и ингибированию контактной гиперчувствительности при зуде (Sur R., 2008). Так, сертаконазол продемонстрировал более быстрый ответ в облегчении симптомов в первые 7 дней по сравнению с эконазолом (100 против 72 % соответственно), и частота рецидивов была значимо ниже (20 против 33 % соответственно) (Dellenbach P., 2000).

При высоком риске рецидивов или уже имеющем место РКВВ для нормализации биоценоза влагалища и коррекции иммунной защиты требуется дополнение пробиотиками для внутреннего приема, что представляется более рациональным подходом по сравнению с их местным применением. Было показано, что L. rhamnosus GR‑1 и L. reuteri RC‑14 (фото), входящие в состав пробиотика Вагилак Проледи, чаще всего встречаются у здоровых женщин в кишечнике и мочеполовых путях и наиболее полезны для восстановления биоценоза влагалища через «ось кишечник – влагалище», они также стимулируют работу кишечника и иммунную систему (Homayouni A., 2014; Reid G., 2017). В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании перорального использования L. rhamnosus GR‑1 и L. reuteri RC‑14 было показано, что в группе с пробиотиком восстановление нормальной микробиоты после лечения наблюдалось у 62 против 27 % пациенток в группе плацебо, а концентрация Lactobacillus spp. 105 КОЕ/мл через 12 мес имела место у 81,5 против 28,9 % соответственно, р <0,001 (Vujic G., 2013). Указанные лактобактерии оказывают сильное противогрибковое действие в отношении изолятов C. glabrata (подавление роста на 73 и 70 % соответственно и гибель клеток) (Chew S.Y., 2015).

Те же авторы отмечают, что противогрибковые эффекты L. rhamnosus GR‑1 и L. reuteri RC‑14 связаны также со способностью их к агрегации с клетками гриба, ингибирующим действием на C. albicans и снижением колонизации другими видами Candida. Anukam К.С. et al. (2009) показали, что лечение КВВ антимикотиком, дополненное пробиотиками, содержащими L. rhamnosus GR‑1 и L. reuteri RC‑14, не повлияло на частоту излечения на 7‑й день, но привело к вдвое меньшему количеству рецидивов по сравнению с плацебо в течение 3 мес.

АЛГОРИТМЫ ВЫБОРА ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОК С КВВ (С ВЫСОКИМ РИСКОМ РЕЦИДИВОВ) И РКВВ

Согласно новому определению, РКВВ — это три эпизода КВВ в течение 12 мес с положительными микроскопическими результатами или посевом, не связанных с терапией антибиотиками, хотя бы в двух случаях симптоматических и по крайней мере с частичным исчезновением симптомов между эпизодами (Lema V.M., 2017). А значит, возникновение повторного эпизода КВВ уже через 3–4 мес следует расценивать как высокий риск рецидивирующего течения. У пациенток с осложненным первым эпизодом КВВ (у женщин с гормональными нарушениями, ослабленным иммунитетом, заболеванием, вызванным видами Candida, отличными от C. albicans, при его тяжелом течении и у беременных) также имеется высокий риск РКВВ. Алгоритм выбора лечения для таких пациенток представлен на рис. 1.

Следует учитывать, что особенностью РКВВ в репродуктивном возрасте является менее выраженная клиническая картина, но при этом могут преобладать вторичные элементы на коже и слизистых (инфильтрация, лихенизация и атрофические изменения). В таких случаях РКВВ ассоциируется не только с Candida, но и с БВ и другими микроорганизмами, а доля C. albicans, устойчивых к антифунгальным препаратам, таким как итраконазол и флуконазол, увеличивается до 60–80 %. При этом у 76 % пациенток выявляются C. albicans на наружных половых органах, которые представляют собой место персистенции C. albicans и источник повторной инфекции у пациенток с РКВВ (Beikert F.C., 2011). Положительные посевы C. albicans с вульвы коррелируют с зудом, отеком вульвы, трещинами. Показано, что комбинированное лечение РКВВ сертаконазолом (суппозитории во влагалище и нанесение крема на вульву) — лучше по сравнению с опубликованными схемами супрессивной терапии флуконазолом.

Еще одним аспектом РКВВ у женщин репродуктивного возраста является дискуссионный пока еще вопрос о роли полового партнера в передаче/ поддержании грибковой инфекции. Hellberg D. еще в 1995 году отметил, что РКВВ не связан с количеством половых партнеров, но частота его увеличивается в 2,5–3 раза при определенных формах полового поведения (случайные партнеры, практика оральных контактов или опыт анального контакта когда-либо). Поверхностные грибковые инфекции мужских половых органов (кандидозный баланит) встречаются в 3–11 % наблюдений, а частота выделения C. аlbicans у мужчин с подтвержденным инфекционным баланитом — в 32 % (Aridogan I.A., 2011). Интересными оказались результаты лечения женщин с РКВВ и их партнеров: если пара была моногамна и у партнера не было баланита, то частота рецидивов у женщин была одинакова в парах, где партнер получал или не получал антифунгальную терапию. Напротив, при наличии Candida в посевах из ротовой полости и/или полового члена партнера, если он прошел лечение, у женщин частота рецидивов в течение 12 мес была 15,8 %, а если не лечился — 44,8 %. Поэтому закономерным будет решение об обследовании половых партнеров (у андролога) и необходимости их санации при обнаружении инфекции (рис. 2). Целесообразность такого подхода установлена в работе В.Н. Серова (2014), где было показано, что сертаконазол (Залаин по 1 супп дважды с интервалом 7 дн во влагалище + крем на наружные половые органы и женщине, и ее половому партнеру 2 раза в день в течение 2–3 нед) обеспечивает профилактику рецидивов.

Иные особенности течения РКВВ отмечены у женщин в раннем постменопаузальном возрасте — в структуре возбудителей инфекции (до 52 %) выявлены грибы не-Candida (Trichophyton spp., Epidermophyton fl., Microsporum spp.), относящиеся к дерматофитам, и рост колоний других микроорганизмов (S. epidermidis — 52 %, E. coli — 46 %, S. aureus — 17 %), а частота рецидивов достигает 8 эпизодов обострения и более в течение 1 года (Бенюк В.А., 2013). В клинической картине при этом преобладают сухость во влагалище, зуд, жжение, недержание мочи. Поверхностная дерматофитная инфекция генитальной области часто наблюдается наряду с паховой дерматофитией. Данные in vitro о фунгистатическом (MIC‑90) и фунгицидном (MFC‑90) действии сертаконазола в отношении грибов-дерматофитов показали очень низкие его концентрации для подавления роста и гибели этих грибов (0,5–8 и 8–16 мкг/мл соответственно) (Carrillo-Muñoz A.J., 2011). Кроме того, у женщин могут наблюдаться симптомы вульвовагинальной атрофии (ВВА) (у 15 % — еще до менопаузы и у 60–85 % — в постменопаузе), что способствует повышению восприимчивости к инфекционным заболеваниям влагалища и вульвы и их рецидивирующему течению (ОШ = 2,5; 95 % ДИ: 1,3–4,6; р = 0,004) (Palma F., 2016). Поэтому в комплексном лечении пациенток с ВВА следует предусмотреть применение увлажняющего геля для интимной гигиены (Вагилак) длительно (при легких проявлениях ВВА) и крема с эстриолом (500 мг в день — при средней и тяжелой степени) (рис. 3). Активными компонентами геля Вагилак являются молочная кислота (сохраняет и поддерживает естественный рН, способствует сохранению здоровой микрофлоры) и пропиленгликоль (влагоудерживающий и смягчающий агент, оказывает противовоспалительное и анальгетическое действие).

КВВ в сочетании с БВ встречается у 32 % пациенток (Wang Z.L., 2016) и даже при первом эпизоде заболевания дает высокий риск РКВВ. Выявить сочетанную инфекцию чрезвычайно трудно, поскольку в клинической картине доминируют симптомы и признаки КВВ, а культуральный метод не позволяет выделить анаэробные бактерии. Доступным в рутинной практике методом диагностики является ПЦР в реальном времени. Gardnerella vaginalis чувствительна к сертаконазолу, однако в отношении других БВ-ассоциированных микроорганизмов данные недоступны. Поэтому необходимо в схему лечения ввести ЛС из группы 5‑нитроимидазолов, желательно однократного действия (комплаентность), чему соответствует препарат альтернативного выбора — тинидазол 2 г внутрь (рис. 4).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, комплексное применение свечей и крема Залаин (МНН сертаконазол) способствует успешному лечению не только КВВ, но и поражений вульвы при кандидамикозах и генитальной дерматофитии. Добавление в схему лечения пробиотика для внутреннего приема Вагилак Проледи на протяжении 30 дней способствует восстановлению микробиоты влагалища, коррекции иммунной защиты на уровне кишечник – влагалище и профилактике рецидивов с высокой эффективностью.