Современный этап развития онкологии знаменуется существенным улучшением результатов противоопухолевого лечения пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) за счет разработки не только инновационных противоопухолевых препаратов, но и высокоэффективных средств сопроводительной терапии.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ

Сегодня наметился четкий вектор ориентации на сохранение качества жизни онкологического пациента. Это стало возможным благодаря появлению в онкологии новых классов препаратов с улучшенными показателями безопасности, а именно средств для проведения таргетной, гормональной и иммунотерапии. Но нельзя сказать, что их применение совершенно лишено нежелательных явлений (НЯ), — у части пациентов оно сопровождается такими распространенными сопутствующими симптомами, как тошнота и рвота, общая слабость, диарея и т. д.

При использовании химиотерапевтических препаратов, как правило, регистрируется еще больше НЯ, но отказаться от химиотерапии в пользу лечения с лучшей переносимостью в ряде случаев не представляется возможным. По этой причине поддерживающая терапия остается обязательной составляющей противоопухолевых программ, причем большое внимание здесь уделяется коррекции тошноты и рвоты как наиболее неприятных и изнуряющих побочных эффектов противоопухолевого лечения.

К сожалению, с этими симптомами сталкиваются до 80 % пациентов при химиотерапии ЗНО. Тошнота и рвота оказывают значительное негативное влияние на качество жизни пациентов и эффективность проводимого лечения. Данные НЯ могут приводить к анорексии, снижению работоспособности и ежедневной активности, метаболическому дисбалансу, разрывам пищевода, дефициту макро- и микронутриентов, снижению или полному отсутствию эффекта препаратов, принимаемых перорально.

КАКИМИ ОНИ БЫВАЮТ

Под тошнотой подразумевают неприятное безболезненное субъективное ощущение, предшествующее рвоте. Рвота — это рефлекторный акт выталкивания содержимого желудка через рот. Различают следующие виды этих двух весьма неприятных НЯ:

• Острая рвота бывает очень интенсивной, но редко сопровождается тошнотой, развивается в первые 24 часа после химиотерапии.

• Отсроченная рвота, как правило, сопровождается постоянной тошнотой, развивается на 2–5‑е сутки после начала химиотерапии, менее интенсивна по сравнению с острой рвотой.

• Условно-рефлекторная рвота — результат закрепления полученного ранее опыта, когда противоопухолевая терапия сопровождалась тошнотой и рвотой. Представляет собой классический условный рефлекс на химиотерапию, сопутствующие ей манипуляции и окружающую обстановку. Вероятность развития условно-рефлекторной рвоты повышается с каждым новым курсом противоопухолевого лечения и может сохраняться в течение длительного времени после его окончания.

• Неконтролируемые, или прорывные, тошнота и рвота развиваются на фоне адекватной антиэметической профилактики.

• Рефрактерная рвота бывает при неэффективности противорвотной профилактики в ходе предшествующего лечения и возобновлении этого симптома на новом этапе химиотерапии.

ЭМЕТОГЕННЫЙ ПОТЕНЦИАЛ

Факторы риска развития тошноты и рвоты на фоне противоопухолевой терапии можно разделить на зависящие от особенностей пациента и относящиеся к лечению. В первом случае речь идет о принадлежности к женскому полу, кинетозе или утренней тошноте в анамнезе, а также более молодом возрасте (вероятно, из-за более агрессивных режимов химиотерапии).

Разные препараты обладают различной способностью провоцировать тошноту и рвоту. Как правило, эметогенный потенциал определяется для разовой дозы как склонность провоцировать тошноту и рвоту после однократного применения. Уровень эметогенности препаратов определяется по классификации Хескета в модификации Американского общества клинической онкологии (ASCO) и Национальной сети США по борьбе с раком (NCCN):

• Высокоэметогенные — вызывающие тошноту и рвоту более чем у 90 % пациентов (циклофосфамид, кармустин, стрептозоцин, цисплатин, карбоплатин, доксорубицин, блеомицин и др.).

• Умеренно эметогенные — вызывают тошноту и рвоту у 30–90 % пациентов (алемтузумаб, иринотекан, винорельбин, ленватиниб, олапариб, метотрексат и др.).

• Низкой эметогенностью, т. е. способностью провоцировать тошноту и рвоту у 10–30 % больных, обладают, например, гемцитабин, дабрафениб, капецитабин, митоксантрон, митомицин, паклитаксел, сунитиниб, эверолимус, 5‑фторурацил.

• Минимальная вероятность тошноты и рвоты (менее 10 % пациентов) наблюдается при применении таких препаратов, как бевацизумаб, пембролизумаб, кладрибин, ритуксимаб, сорафениб и др.

Следует отметить, что эметогенный потенциал дозозависим. Например, для доксорубицина в дозировке ≥ 60 мг/м2 он характеризуется как высокий, а в дозе < 60 мг/м2 — как умеренный.

МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ

Рвотная реакция контролируется рвотным центром, который находится в области ствола головного мозга. Анатомически он представлен ядрами солитарного тракта и двигательным ядром блуждающего нерва. Рвотный центр получает информацию из трех источников: с периферии, коры головного мозга и триггерной зоны хеморецепторов. Периферические пути опосредуются главным образом двумя нейромедиаторами: серотонином и нейрокинином (NK). Кортикальный путь опосредован дофамином и гистамином.

Серотонин вырабатывается энтерохромаффинными клетками желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и окончаниями чувствительных нервов под действием токсичных веществ, в частности химиотерапевтических противоопухолевых препаратов, или радиационного излучения. Хеморецепторный центр представляет собой группу нейронов в основании головного мозга, способных воспринимать гуморальные факторы системного кровотока, так как эта область лишена гематоэнцефалического барьера.

Субстанция Р — нейропептид, который реализует свое действие через нейрокининовые рецепторы. Рецепторы NK1 и NK3 находятся в нервной системе и периферических тканях, а рецептор NK2 обнаруживается только в последних (почки, легкие, плацента и скелетная мускулатура). Зона хеморецепторов передает сигналы с участием всех вышеупомянутых медиаторов. При активации рвотного центра импульсы от него направляются в слюнные железы, сосудодвигательный, дыхательный центр и ядра черепно-мозговых нервов, что в конечном итоге приводит к активации органов, участвующих в реализации рвотного рефлекса (мышц живота, диафрагмы, желудка и пищевода).

БАЗОВЫЕ ПРИНЦИПЫ

В процессе противоопухолевого лучевого или химиолучевого лечения необходимо соблюдать основные принципы противорвотной терапии, которая должна проводиться с первого курса химиотерапии или иного потенциально эметогенного лечения. Введение антиэметиков рекомендовано перед началом введения первой дозы цитостатика.

Противорвотную терапию начинают с наиболее эффективных стандартных противорвотных комбинаций, соответствующих уровню эметогенности, причем применение каждого антиэметика, входящего в выбранную комбинацию, должно осуществляться в адекватных дозах. Также необходимо соблюдать адекватную продолжительность противорвотной терапии и выдерживать интервалы между приемами антиэметиков, необходимые для поддержания эффективной концентрации активных веществ.

Критерием эффективности противорвотной терапии является установление полного антиэметогенного контроля. Это подразумевает полное отсутствие тошноты и рвоты в течение всего периода с момента введения противоопухолевых препаратов.

Мишенью для профилактики и купирования индуцированных химиотерапией тошноты и рвоты обычно являются рецепторы нейротрансмиттеров в области area postrema. Речь идет о хеморецепторной зоне на дне IV желудочка, при поражении которой возникают в различных комбинациях неукротимая тошнота, рвота, икота (синдром area postrema — САР). В этой области мозга находятся рецепторы дофамина, эндорфинов, серотонина и нейрокининов, воздействие на которые позволяет контролировать тошноту и рвоту, вызванные противоопухолевым лечением.

До недавнего времени основой профилактики и лечения индуцированных высоко- и среднеэметогенной химиотерапией тошноты и рвоты оставалось назначение комбинации антагонистов рецепторов серотонина и глюкокортикостероида (ГКС) дексаметазона. Однако клинический опыт показал, что данная комбинация не обладает достаточной эффективностью в профилактике отсроченных тошноты и рвоты, которые возникают через 24 часа от начала химиотерапии и могут продолжаться в течение нескольких дней. Это обусловило необходимость поиска новых, более эффективных опций для купирования данных НЯ при проведении противоопухолевого лечения.

Способность антагонистов рецепторов нейрокинина‑1 предупреждать и снижать тяжесть индуцированной противоопухолевой терапией тошноты и рвоты была показана относительно недавно. Антагонисты NK1‑рецепторов ингибируют субстанцию Р в периферических и центральных отделах проводящих путей рвотного рефлекса. Апрепитант был первым препаратом этого класса, одобренным для клинического применения, но сегодня доступны лекарственные средства с оптимизированным профилем эффективности и безопасности, например нетупитант. Современные регуляторные документы по предупреждению тошноты и рвоты при проведении химиотерапии рекомендуют использовать антагонисты NK1‑рецепторов как при острой рвоте, так и в отсроченном периоде.

Применение антагонистов 5-HT3‑рецепторов серотонина для предупреждения и купирования рвоты в онкологической практике началось несколько раньше, около 30 лет назад. Препараты этой группы первого поколения (ондасетрон, гранисетрон, рамосетрон) применялись в комбинации с ГКС, однако противорвотный эффект таких схем был явно недостаточным. В связи с этим были разработаны антагонисты 5-HT3‑рецепторов серотонина второго поколения. К ним относится палоносетрон. Препараты второго поколения обладают более высокой селективностью и сродством к 5-HT3‑рецепторам серотонина, в том числе благодаря более длительному периоду полувыведения. В качестве примера можно привести палоносетрона гидрохлорид 0,25 мг/5 мл под торговым наименованием Оницит, который обеспечивает длительную профилактику тошноты и рвоты в течение 5 дней после однократного введения. Палоносетрон обладает в 30 с лишним раз более высокой аффинностью связывания с 5-НТ3‑рецепторами серотонина и в 4–10 раз более длительным периодом полувыведения по сравнению с антагонистами 5-НТ3‑рецепторов серотонина первого поколения.

КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Использование с противорвотной целью комбинированных антиэметиков имеет патогенетическое обоснование: известно, что за развитие острой тошноты и рвоты отвечает преимущественно серотонин, а отсроченное появление этих симптомов модулируется воздействием субстанции Р на NK1‑рецепторы.

Предметом пристального внимания и особого интереса в практике онкологов сегодня является комбинированный препарат нетупитант/палоносетрон (НЕПА), зарегистрированный в России под наименованием Акинзео. Препарат представлен в пероральной лекарственной форме и содержит 300 мг высокоселективного антагониста NK1‑рецепторов нетупитанта и 0,5 мг антагониста 5-НТ3‑рецептора второго поколения палоносетрона.

Акинзео воздействует на основные механизмы возникновения острой и отсроченной тошноты и рвоты у пациентов, получающих цитостатическую терапию, подавляя их патогенез, опосредованный возбуждением как NK1-, так и 5-НТ3‑рецепторов. Нетупитант способен длительно связываться с NK1‑рецепторами, период его полувыведения составляет 90 часов. Палоносетрон и нетупитант продемонстрировали синергизм в предотвращении рвоты, опосредованной серотонином и субстанцией Р. Ряд экспертов полагает, что это связано со способностью палоносетрона вызывать интернализацию NK1‑рецепторов и снижение их плотности на мембране клеток, а это, в свою очередь, усиливает эффект нетупитанта.

Противорвотное действие комбинации нетупитанта/палоносетрона сравнивалось с таковым для комбинации палоносетрона и дексаметазона у 1286 больных, которые получили 4 курса высокоэметогенной химиотерапии (доксорубицин, циклофосфамид). Пациенты были рандомизированы на две группы, в одной из которых с целью профилактики острой и отсроченной тошноты и рвоты больные получали нетупитант/палоносетрон и дексаметазон, в другой с этой целью применялись палоносетрон и дексаметазон. Общий ответ определяли как полное отсутствие тошноты и рвоты в промежутке от 0 до 120 часов с момента начала химиотерапии. Показатель общего ответа за время проведения первого цикла химиотерапии был получен в значительно большем числе наблюдений в группе, использовавшей комбинацию нетупитанта/палоносетрона, по сравнению с получавшими палоносетрон/дексаметазон (74,3 и 66,6 % соответственно). Причем преимущество комбинации нетупитанта/палоносетрона стало более выраженным в последующих циклах, достигнув к четвертому циклу значений 83,8 и 74,6 % соответственно. Исследователи отметили хорошую переносимость терапии комбинацией нетупитанта/палоносетрона, в частности, отсутствие значимых НЯ. Из побочных эффектов противорвотной терапии наблюдались головная боль и запор, которые не требовали прекращения лечения. Высокая эффективность и безопасность комбинации нетупитанта/палоносетрона также была подтверждена в других многочисленных исследованиях. Проспективный анализ с включением 1200 пациентов, получивших 3 курса высокоэметогенной химиотерапии (доксорубицин, циклофосфамид), показал отсутствие острой и отсроченной рвоты на фоне применения комбинации нетупитанта/палоносетрона более чем у 90 % больных. В том же исследовании предотвращение выраженной острой тошноты значительно чаще отмечалось к третьему курсу химиотерапии по сравнению с началом лечения (в 76 и 69,1 % случаев соответственно). Среди НЯ комбинации нетупитанта/палоносетрона 5 % пациентов отмечали повышенную утомляемость, 4 % — жаловались на запор.

Ранее сравнивалась эффективность нетупитанта/палоносетрона и комбинации апрепитанта с палоносетроном для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты у 413 пациентов с солидными ЗНО различных локализаций. Все участники получали высоко- и умеренно эметогенную противоопухолевую терапию. Частота общего ответа в виде отсутствия тошноты и рвоты была высокой и сохранялась на протяжении всех циклов химиотерапии в обеих группах пациентов. Однако при этом отмечалась тенденция к численному преимуществу в группе больных, получавших нетупитант/палоносетрон, на протяжении всего противоопухолевого лечения по сравнению с группой пациентов, использовавших апрепитант в комбинации с палоносетроном. К последнему циклу химиотерапии выраженная острая и отсроченная тошнота отсутствовала в 84–92 % случаев в группе получавших нетупитант/палоносетрон и в 81–87 % случаев — у использовавших апрепитант/палоносетрон. Комбинированная терапия нетупитантом/палоносетроном рассматривается в клинических рекомендациях Российской ассоциации по поддерживающей терапии в онкологии (RASSC) в качестве средства профилактики индуцированной тошноты и рвоты при использовании высоко- и умеренно эметогенных режимов противоопухолевой терапии. Рекомендованная схема применения препарата — внутрь однократно за 1 час до начала химиотерапии.

                                                                                                                                              Список литературы находится в редакции