В последние четверть века в таргетной терапии (ТТ) рака молочной железы (РМЖ) достигнуты значительные успехи благодаря бурному развитию молекулярной биологии. Лечение РМЖ эволюционирует в сторону более персонализированного подхода, основанного на молекулярном профиле опухоли пациентки. О потрясающих успехах последних лет в борьбе со всеми подтипами РМЖ рассказывает доктор медицинских наук Мона Александровна Фролова, ведущий научный сотрудник отделения лекарственной терапии № 1 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

— Все началось с тамоксифена, ставшего первым орудием ТТ в нашем арсенале. Этот селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (ER), конкурентно связывающийся с ними в клетках РМЖ, улучшает выживаемость больных независимо от функции яичников. В исследованиях 1970-х у женщин в постменопаузе частота ответа на лечение достигала порядка 50–70 % при наличии в опухоли ER и рецепторов прогестерона (PR). Напротив, у тех, кто имели ER/PR-отрицательные опухоли, частота ответа составляла менее 10 %. У пациенток с сохраненной функцией яичников на фоне пятилетней терапии риск рецидива снижается на 41 %, риск смерти от РМЖ — на 34 %. В дальнейшем появились другие препараты гормонального действия — ингибиторы ароматазы, фулвестрант, а уже в нашем веке возникли 4 класса препаратов для ТТ люминального HER- РМЖ, особенность которого состоит в наличии в опухоли рецепторов к эстрогенам и/или прогестерону. Это делает ее чувствительной к гормональной терапии. Речь идет об ингибиторах mTOR, циклинзависимых киназ 4/6 (CDK4/6), PI3K и, наконец, AKT.

Активация сигнального пути PI3K-AKT-mTOR является важным механизмом эндокринорезистентности. Внутриклеточный протеин mTOR регулирует широкий спектр процессов, включая синтез белка, клеточный цикл, выживание клеток и метаболизм. Мишенью ингибиторов mTOR становится серин/треониновая протеинкиназа. Она опосредует пролиферацию и выживание клеток через рецепторы тирозинкиназы, включая HER2. Ингибитор mTOR эверолимус стал первым новым таргетным препаратом для лечения ER+/HER2- РМЖ.

В 2012 году FDA одобрило эверолимус в сочетании с эксеместаном для терапии распространенного HR+/HER2- РМЖ, основываясь на результатах исследования BOLERO-2. Оно показало, что добавление эверолимуса к стероидному ингибитору ароматазы эксеместану у больных ER+/HER2- метастатическим РМЖ после прогрессирования на нестероидных ингибиторах ароматазы увеличивает медиану выживания без прогрессирования (ВБП) с 4,1 до 11 месяцев.

—А как действуют ингибиторы CDK4/6?

— Воздействие на путь циклинзависимых киназ 4 и 6 — это совсем другая стратегия таргетной эндокринной терапии РМЖ. CDK 4/6 играют центральную роль в фосфорилировании белка ретинобластомы (рRb) — супрессора опухоли, дисфункционального при некоторых тяжелых формах злокачественных новообразований (ЗНО). Фосфорилирование рRb позволяет клетке перейти от фазы G1 к фазе S в клеточном цикле. Усиление фосфорилирования рRb было продемонстрировано в клетках РМЖ, устойчивых к гормонотерапии. Такие препараты, как рибоциклиб, абемациклиб и палбоциклиб (все зарегистрированы в РФ), представляют собой малые молекулы, которые могут ингибировать путь CDK 4/6, останавливая клеточный цикл и приводя к апоптозу опухолевых клеток.

— У PI3K-ингибиторов тоже свои особенности в борьбе с РМЖ?

— Разумеется. Приблизительно 40 % случаев HR+/HER2- РМЖ ассоциированы с активирующими мутациями в гене PIK3CA в опухоли, вызывающими гиперактивацию каталитической субъединицы p110α фосфатидилино-зитол-3-киназы (PI3K) и определяющими устойчивость к эндокринной и химиотерапии, коррелируя с неблагоприятными клиническими исходами. Алпелисиб является ингибитором PI3K с активностью в клеточной культуре и в моделях ксенотрансплантатов опухолей. Наличие мутаций PIK3CA положительно коррелирует с чувствительностью к этому классу препаратов. FDA одобрило алпелисиб в сочетании с фулвестрантом для лечения распространенного HR+/HER2- РМЖ с мутациями PI3KCA у женщин в постменопаузе на основании положительных результатов исследования SOLAR-1, где алпелисиб практически удвоил ВБП до 11 месяцев по сравнению с контрольной группой, в которой женщины получали плацебо и фулвестрант.

— И, наконец, вы назвали AKT-ингибиторы…

— AKT является ключевым узлом сигнального пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) — AKT (протеинкиназа B) — белок PTEN (фосфатаза с двойной субстратной специфичностью). Сигнальный путь AКТ (PI3K-AКТ) — это внутриклеточный каскад, один из универсальных для большинства клеток человека. Он отвечает за уход от апоптоза, выживание, рост, пролиферацию клеток, метаболизм в ответ на внеклеточные сигналы. Ключевыми белками здесь являются PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназа) и AКТ (протеинкиназа B). Гиперактивация данного пути происходит примерно в половине случаев ЕR+/HER2- РМЖ посредством активирующих мутаций в генах PIK3CA и AKT1 и инактивирующих изменений в PTEN.

Капивасертиб — низкомолекулярный ингибитор всех трех изоформ AKT. Лечение капивасертибом в сочетании с фулвестрантом значительно увеличило ВБП и общую выживаемость (ОВ) по сравнению с монотерапией фулвестрантом у больных в постменопаузе с распространенным ЕR+/HER2- РМЖ, которые ранее получали эндокринотерапию. В ноябре 2023 г. FDA одобрило капивасертиб в комбинации с фулвестрантом для пациенток с распространенным HR+/HER2- РМЖ и одной или несколькими альтерациями PIK3CA/AKT1/PTEN после прогрессирования по крайней мере на одном режиме эндокринотерапии.

— Важнейшее направление таргетной терапии РМЖ — анти-HER2 ориентированное лечение.

— Этот магистральный путь противоопухолевого лечения HER2-положительного РМЖ предполагает использование моноклональных антител (МАТ) и ингибиторов тирозинкиназ. Начнем с антител. Открытие в 1980-х трастузумаба — МАТ, которое ингибирует внеклеточный домен рецептора человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2), — рассматривается как начало новой эры в таргетной терапии РМЖ и солидных опухолей в принципе. Напомню, что HER2 — это трансмембранный тирозинкиназный рецептор, который опосредует клеточную пролиферацию, выживание, дифференциацию, ангиогенез, инвазию и метастазирование. Гетеродимеризация HER2 с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR/HER1) приводит к фосфорилированию тирозина, что инициирует активацию внутриклеточных сигнальных путей.

В 1987 году D.J. Slamon и его коллеги первыми связали амплификацию гена HER2 с исходами заболевания при РМЖ. Они сообщили об амплификации HER2 в 28 % проанализированных первичных опухолей, обнаружив связь с более высоким риском рецидива и смерти. Эти результаты дали четкое обоснование для разработки агентов против HER2. Первым среди них стал трастузумаб — гуманизированное МАТ, направленное против внеклеточного эпитопа HER2, одобренное для клинического применения в 1989 году. Связывание трастузумаба с HER2 вызывает снижение регуляции рецептора, подавляя пролиферацию и выживаемость злокачественных клеток с повышенной экспрессией HER2. На основании результатов исследования H0648g трастузумаб получил в 1998 г. одобрение FDA на использование в сочетании с паклитакселом в качестве терапии первой линии для метастатического HER2+ РМЖ. И уже в нашем веке началось изучение трастузумаба при ранних стадиях РМЖ в качестве адъювантной терапии.

В работе BCIRG-006 оценивалась эффективность добавления трастузумаба к стандартным антрациклиновым и неантрациклиновым режимам адъювантной терапии. Включение в нее трастузумаба значительно увеличило безрецидивную и общую выживаемость как при пятилетнем, так и при десятилетнем анализе. Наконец, в 2006 г. FDA утвердила этот препарат в качестве адъювантной терапии раннего HER2+ РМЖ. Скажу без преувеличения, что появление трастузумаба имело революционное значение в изменении естественного течения HER2+ РМЖ.

После успеха трастузумаба появились всего два новых средства этой группы: пертузумаб (начало 2000-х) и маргетуксимаб (начало 2010-х). Из них только первое зарегистрировано в РФ, второе увеличивает ВБП всего на месяц. В отличие от трастузумаба, который связывается с доменом IV и вызывает деградацию HER2, пертузумаб связывается с доменом II и блокирует гетеродимеризацию HER2 с HER3. Комбинация пертузумаба и трастузумаба, также известная как двойная анти-HER2-блокада, к которой добавляется и химиотерапия (ХТ), оказалась более действенной, чем применение этих средств по отдельности. Была также продемонстрирована высокая эффективность двойной анти-HER2-блокады в нео- и адъювантном режиме.

— Ингибиторы тирозинкиназ, созданные еще в 2000-х годах, — другая важная группа препаратов в борьбе с РМЖ.

— Первый ингибитор тирозинкиназы, одобренный для лечения РМЖ, лапатиниб, конкурентно ингибирует EGFR и HER2, вызывая селективную остановку роста и апоптоз в клеточных линиях РМЖ с повышенной экспрессией HER2. В исследовании EGF100151 изучалась эффективность лапатиниба в сочетании с капецитабином для второй линии терапии распространенного HER2+ РМЖ, который прогрессировал на фоне таксанов, антрациклинов и трастузумаба. Медиана ВБП составила 4,4 месяца при применении только капецитабина и 8,4 месяца — при использовании комбинации лапатиниба и капецитабина. На основании этих данных FDA в 2007 г. одобрило лапатиниб в сочетании с капецитабином в качестве терапии второй линии для лечения распространенного РМЖ. В дальнейшем лапатиниб изучался в комбинации с эндокринотерапией, трастузумабом, различными цитостатиками и в качестве двойной ТТ с трастузумабом. Эти режимы и сегодня широко используются в клинической практике.

Лапатиниб уже давно зарегистрирован в нашей стране в отличие от двух других ингибиторов тирозинкиназы: нератиниба и тукатиниба. Нератиниб — это необратимый пан-HER-ингибитор. Он дополнительно индуцирует деградацию этих рецепторов. Сравнение эффективности нератиниба с трастузумабом в сочетании с паклитакселом для пациентов с распространенным РМЖ, не получавших химиотерапию, не обнаружило разницы в ВБП между группами нератиниба и трастузумаба. В исследовании ExteNET (2017) женщины со II–III стадиями HER2+ РМЖ, завершившие адъювантную терапию трастузумабом, получали нератиниб или плацебо непрерывно в течение одного года. Через два года после рандомизации нератиниб имел значительное преимущество в отношении выживаемости без инвазивного заболевания. Оно сохранялось и при пятилетнем анализе со значительным преимуществом по сравнению с плацебо. По результатам этой работы нератиниб оказался единственным ингибитором тирозинкиназы, одобренным FDA для ранней стадии заболевания с применением в течение года после адъювантной терапии трастузумабом у пациенток с ЕR+/HER2+ РМЖ и высоким риском рецидива.

Что касается тукатиниба, это селективный ингибитор HER2 с HER2-опосредованной цитотоксичностью. Визитной карточкой данного лекарства может быть работа HER2CLIMB, где оценивалась эффективность тукатиниба в третьей линии лечения распространенного HER2+ РМЖ при прогрессировании после терапии трастузумабом, пертузумабом и трастузумабом эмтанзином. Пациентки получали либо тукатиниб, либо плацебо в комбинации с капецитабином и трастузумабом. Тукатиниб значимо увеличил медиану ВБП — на 2,2 месяца, а медиану ОВ — на 4,5 месяца по сравнению с плацебо. Причем преимущество тукатиниба в отношении ВБП и ОВ наблюдалось у пациенток с исходным поражением ЦНС. На основании положительных результатов этого исследования FDA одобрило тукатиниб в сочетании с капецитабином и трастузумабом для больных с распространенным HER2+ РМЖ и прогрессированием во время или после анти-HER2 терапии.

— Очередным прорывом в лечении солидных опухолей, в том числе РМЖ, стало появление препаратов с принципиально новым механизмом действия, а именно конъюгатов «антитело — цитостатик».

— Их уже создано несколько. Первым в начале 2010-х гг. появился трастузумаб эмтанзин, или T-DM1. Это конъюгат трастузумаба с производным мейтанзина — цитостатиком, стабилизирующим микротрубочки. Трастузумаб распознает HER2+ опухолевые клетки, соединяется с HER2-рецептором, после чего комплекс «антитело — рецептор» интернализуется в клетку путем эндоцитоза, а активный метаболит DM1 высвобождается путем протеолитического переваривания антитела. Такое сочетание позволяет противоопухолевым препаратам проникать непосредствен- но в HER2+ клетки, минимизируя токсическое воздействие на здоровые ткани.

Приведу примеры двух работ. Исследование EMILIA продемонстрировало, что у пациенток с прогрессирующим распространенным HER2+ РМЖ или рецидивом после лечения раннего рака в результате использования трастузумаба эмтанзина значительно выше, чем при использовании лапатиниба и капецитабина, оказались как ВБП (9,6 и 6,4 мес), так и ОВ (больше на 4 месяца).

Работа KATHERINE показала преимущество T-DM1 и в адъювантной терапии по сравнению с трастузумабом у больных с резидуальной опухолью после неоадъювантного лечения. Выживаемость без инвазивного заболевания через 3 года после начала такой терапии составила 88 % в группе трастузумаба эмтанзина и 77 % в группе трастузумаба. Также были продемонстрированы значимые различия в ОВ: 89,1 % в группе трастузумаба эмтанзина и 84,4 % в группе контроля.

— Эксперты высоко оценивают результаты лечения трастузумабом дерукстеканом.

— И это вполне заслуженная оценка. Трастузумаб дерукстекан (T-DXd) — это конъюгат антитела трастузумаба с цитостатиком — ингибитором топоизомеразы I дерукстеканом. Он отличается мощным «эффектом свидетеля», что делает его действенным средством для опухолей с гетерогенной и низкой экспрессией HER2. Речь тут вот о чем. Молекулы дерукстекана, проникшие в опухолевую клетку и убившие ее, высвобождаются из нее и могут проникать в соседние злокачественные клетки даже без экспрессии HER2, поражая и их. Этот уникальный механизм и получил название «эффект свидетеля». Для борьбы с опухолью очень полезно, что среди уничтоженных «свидетелей» обязательно оказываются злокачественные клетки, в которые данное анти-HER2 антитело вовсе даже не целилось. То есть достаточно даже низкой экспрессии HER2, чтобы препарат попал в клетку опухоли, а дальше «эффект свидетеля» делает свое дело. Подобный эффект был доказан. Эффективность T-DXd при опухолях с низкой экспрессией HER2 (HER2-low) оказалась достаточно высокой. Низкая экспрессия HER2 — это экспрессия уровня 2+ по данным иммуногистохимического (ИГХ) исследования в сочетании с отрицательным результатом FISH или экспрессия уровня 1+ также по результатам ИГХ-исследования.

В работе DESTINY-Breast04 было доказано, что у больных с HER2-low метастатическим РМЖ, уже получивших 1–2 линии терапии, медиана ВБП составила 9,9 мес против 5,1 мес в группе терапии по выбору врача (ТВВ). Медиана ОВ также была значимо выше в группе T-DXd — 23,4 мес против 16,8 мес в группе ТВВ. По результатам данного исследования в 2022 году FDA одобрило T-DXd для лечения пациенток с распространенным HER2-low РМЖ, ранее получавших терапию, либо тех, у кого развился рецидив заболевания во время адъювантной ХТ или в течение 6 месяцев после ее завершения.

В исследовании DESTINY-Breast01 медиана ОВ предлеченных пациенток с HER2+ метастатическим РМЖ, ранее получавших лечение трастузумабом эмтанзином после назначения им трастузумаба дерукстекана, достигла 29,1 мес. После таких выдающихся результатов последовали исследования, в которых оценивалась эффективность препарата в более ранних линиях лечения. В исследовании DESTINYBreast02 было установлено, что применение T-DXd у больных, получивших ранее терапию трастузумабом эмтанзином, по сравнению с ТВВ увеличило:

• частоту объективного ответа (69,7 % против 29,2 % в группе сравнения);

• медиану ВБП (17,8 мес против 6,9 мес);

• медиану ОВ (39,2 мес против 26,5 мес).

Что такое 39,2 месяца? Это продление на три с четвертью года жизни женщины с метастатическим РМЖ, уже получившей несколько линий терапии! Думаю, комментарии тут излишни. По результатам исследований DESTINYBreast FDA в 2019 г. присвоило T-DXd статус терапии прорыва и предоставило ускоренное одобрение препарата женщинам с неоперабельным или метастатическим HER2+ РМЖ, получившим ранее 2 или более режима анти- HER2 терапии. А в 2022 г. FDA одобрило трастузумаб дерукстекан для лечения рецидивирующего или рефрактерного РМЖ после анти-HER2 терапии.

До начала 2020-х у нас не было таргетных препаратов для терапии одного из самых неблагоприятных подтипов РМЖ — тройного негативного (ТНРМЖ). Прорыв в его лечении наступил только благодаря созданию сацитузумаба говитекана, нового конъюгата «антитело — цитостатик». Антитело здесь направлено против антигена поверхности клеток трофобласта человека (TROP2). Этот гликопротеин активно экспрессируется в карциномах и связан с пролиферацией и инвазией. Цитостатик SN-38 в составе сацитузумаба говитекана представляет собой тот же активный метаболит, который генерируется пролекарством под названием иринотекан. Благодаря конъюгации SN-38 с анти-TROP2-антителом цитостатик доставляется в опухолевые клетки. Здесь весь комплекс интернализуется и гидролизуемый линкер расщепляется, высвобождая активное лекарство. В исследовании ASCENT назначение сацитузумаба говитекана женщинам с распространенным ТНРМЖ привело к более чем трехкратному увеличению медианы ВБП (с 1,7 до 5,6 мес) и удвоению ОВ с 6,7 до 12,1 мес. На основании этих данных FDA в 2021 г. одобрило применение сацитузумаба говитекана при ТНРМЖ после двух или более линий терапии.

— Наследственный РМЖ с мутациями в BRCA1/2 также непрост в лечении…

— В ТТ таких опухолей уже со второй половины 2010-х годов успешно применяют ингибиторы поли-(АДФ-рибоза)-полиполимераз (РARP), препараты патогенетического лечения. PARP 1 и 2 являются активными участниками репарации ДНК. Эти ферменты катализируют поли-АДФ-рибозилирование, один из видов посттрансляционной модификации белков. Белки BRCA 1 и 2 также активно участвуют в репарации двухцепочечных разрывов ДНК. Было показано, что опухоли с мутациями BRCA 1/2 особенно чувствительны к ингибированию PARP, что приводит к хромосомной нестабильности и апоптозу опухолевых клеток. К применению при BRCA-ассоциированном РМЖ одобрены два PARP-ингибитора: олапариб и талазопариб. В исследовании III фазы OlympiAD олапариб показал заметный выигрыш по сравнению со стандартной монохимиотерапией: медиана ВБП составила 7,0 против 4,2 мес. По результатам этой работы в 2018 г. FDA одобрило олапариб для лечения пациенток с патогенными наследственными мутациями BRCA1/2 и HER2- метастатическим РМЖ, которые получали ХТ в неоадъювантном, адъювантном режиме или по поводу метастатического заболевания.

На конец 2024 года для лечения РМЖ в мире были зарегистрированы 16 таргетных препаратов из 8 различных классов. И этот список будет увеличиваться. Ведь уже изучаются инновационные лекарства, нацеленные на совершенно новые мишени, как и новые комбинации с уже известными агентами. Наиболее значимыми разработками в области ТТ, изменившими судьбу больных РМЖ, стало внедрение в практику анти-HER2-препаратов и ингибиторов CDK4/6, которые в содружестве с другими противоопухолевыми средствами превратили метастатический РМЖ из заболевания с весьма ограниченными сроками жизни в хронический процесс с длительным течением. И, самое главное, трастузумаб улучшил прогноз больных ранним раком! Постепенно и другие виды ТТ включаются в стандартные подходы к лечению РМЖ: больные метастатическим ER+/HER2- подтипом выигрывают от назначения ингибиторов mTOR, PI3K, которые в комбинации с эндокринотерапией уже стали стандартом более поздних линий лечения. Одобрение сацитузумаба говитекана изменило долгую и грустную историю терапии ТНРМЖ, где единственным терапевтическим вариантом долгое время была ХТ с весьма скромными результатами. Одобрение ингибиторов PARP для пациентов с мутациями BRCA1/2 — пример дальнейшей персонализации лечения больных РМЖ. Таргетная терапия РМЖ прошла большой путь от амбициозной цели до ощутимого воз- действия на исходы лечения больных и будет развиваться в дальнейшем.

                                                                                                                                                                                                                       Вадим Кириллов, к.м.н