Несмотря на то что туберозный склероз сам по себе не относится к онкологическим заболеваниям, для него характерно развитие различных новообразований. Именно это становится причиной неблагоприятного исхода заболевания.

Туберозный склероз (ТС) — полисистемное, генетически детерминированное заболевание с аутосомно- доминантным типом наследования и с вариабельной экспрессивностью. Мутации в генах ТCS1 (кодирует белок гамартин) и TSC2 (кодирует белок туберин) вызывают активацию пути сигнальной передачи mTOR (мишень рапамицина млекопитающих, англ. mammalian target of rapamycin). В результате активации mTOR происходит усиление роста и пролиферации клеток, а также активация ангиогенеза, что приводит к развитию опухолей (гамартом). 

ТС не является онкологическим заболеванием, однако для него характерно образование опухолей в разных органах и тканях человеческого тела. Именно рост опухолей, несмотря на их доброкачественный характер, вызывает инвалидизацию пациентов и приводит к летальному исходу заболевания. Доброкачественные опухоли (гамартомы) могут появиться в различных органах, включая головной мозг, глаза, кожу, сердце, почки и печень. Реже в процесс вовлекаются легкие, эндокринная система и желудочно-кишечный тракт. Около 96 % пациентов с ТС имеют один или несколько кожных признаков болезни, у 90 % — выявляются изменения в головном мозге, 80–85 % — страдают эпилепсией, у 80 % — выявляется патология почек, у 50 % — гамартомы сетчатой оболочки и диска зрительного нерва. 

Частота ТС составляет 1:10000 населения (у новорожденных — 1:6000). В мире насчитывается более 1 млн пациентов с ТС. В России расчетное число пациентов с ТС составляет 17 000. 

ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ 

Диагностика ТС не представляется сложной, если врач имеет четкие представления о его клинических проявлениях и основывается на сочетании клинических симптомов и симптомов, выявляемых при дополнительном лабораторном обследовании. Фенотип пациента с ТС зависит от числа, локализации и размера гамартом. Возраст пациента также играет важную роль, т. к. разные симптомы болезни проявляются в различные возрастные периоды. Однако большое количество клинических признаков ТС, вариабельность фенотипа, тот факт, что манифестация признаков зависит от возраста пациента, затрудняют диагностику заболевания. 

В 2012 году на Международной консенсусной конференции по туберозному склерозу были пересмотрены критерии постановки диагноза заболевания (Northrup H., Krueger D. A., 2013). В соответствии с консенсусом можно сформулировать диагноз ТС как «несомненный» или «возможный» в зависимости от наличия или отсутствия так называемых первичных (больших) или вторичных (малых) клинических симптомов. Несомненный диагноз ТС устанавливается на основании наличия 2 первичных признаков или 1 первичного и 2 и более вторичных признаков; возможный диагноз — на основании наличия 1-го первичного признака или 1 первичного и 1 вторичного признаков или 2 (и более) вторичных признаков. Подтвержденная патогенная мутация TSC1 или TSC2 является главнейшим критерием, достаточным для постановки диагноза ТС. Ниже приведены первичные и вторичные признаки (см. табл.). 

При выявлении у пациента ТС рекомендуется проводить определенные диагностические процедуры для полного представления о степени выраженности заболевания. В обязательный перечень таких исследований при выявлении признаков ТС включена магнито-резонансная томография мозга. Электроэнцефалограмма обязательно проводится при наличии у пациента эпилептических судорог либо при выявлении рабдомиомы сердца пренатально или у новорожденных, чтобы не пропустить эпилептическую активность. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек проводится всем пациентам с впервые диагностированным ТС. Нарушения ритма сердца могут регистрироваться при рождении или появляться в течение жизни пациентов из-за наличия рабдомиом сердца. Электрокардиограмма и эхокардиограмма обязательно проводятся при первичном обследовании. Полный осмотр кожных покровов необходим при первичном обследовании для выявления кожных признаков заболевания и дальнейшего динамического наблюдения за ними. После подтверждения диагноза туберозный склероз в детском возрасте обязателен постоянный контроль за нейропсихологическим и умственным развитием ребенка. 

Пациенты с ТС должны находиться под постоянным диспансерным наблюдением. Ангиомиолипомы почек, гигантоклеточные астроцитомы, осложнения со стороны легких и сердца могут приводить к тяжелым последствиям и гибели больных. Важно отметить, что при подозрении на ТС пациент должен быть обследован у различных специалистов для исключения / подтверждения патологии различных внутренних органов. Рекомендуется проводить магнито- резонансное исследование головного мозга всем пациентам в возрасте до 2 лет и далее ежегодно при наличии клинических симптомов или субэпендимального узла или гигантоклеточной астроцитомы у отверстия Монро. При отсутствии клинических проявлений или нейрорадиологических признаков риска развития гигантоклеточной астроцитомы МРТ-исследование головного мозга рекомендуется проводить каждые 2 года до достижения 20 лет. В старшем возрасте развитие гигантоклеточных астроцитом менее вероятно, но возможно, в связи с чем исследование следует проводить с интервалом в 3 года. 

Ультразвуковое исследование почек рекомендуется проводить пациентам каждые 1–3 года. МРТ и КТ-исследования почек проводятся при развитии осложнений со стороны почек (кровотечение, подозрение на малигнезацию опухолей). После 6 лет эхокардиограмма проводится только по клиническим показаниям, т. к. рабдомиомы сердца имеют тенденцию к регрессу в течение первых лет жизни. Компьютерная томография легких проводится взрослым женщинам при нарушении функции легких. 

ОТ ДИАГНОСТИКИ — К ПРОФИЛАКТИКЕ 

В мировой практике профилактика заболевания сводится к пренатальной диагностике ТС. При спорадическом ТС риск повторного рождения больного ребенка составляет 2 %, при наследственном — 50 %. Поэтому при подозрении на наследственный характер ТС (при наличии подозрения или подтвержденного диагноза ТС у будущей матери, отца или родственников) генетическую диагностику туберозного склероза необходимо проводить еще при планировании беременности. Подтвержденный наследственный тип ТС является основанием для проведения инвазивной пренатальной диагностики. Также при подозрении на ТС у плода рекомендуется проведение ЭхоКГ на сроках 20–24 недель беременности для исключения рабдомиомы сердца. 

ТРИ ПРИЧИНЫ ФАТАЛЬНОГО ИСХОДА 

Существуют три основных причины летальности при ТС- прогрессировании субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом в головном мозге и ангимиолипом в почках, а также развитие специфического поражения легких — лимфангиолейомиоматоза. 

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (СЭГА) встречаются у 20 % пациентов, локализуются у отверстия Монро, растут медленно, но при росте вызывают облитерацию отверстий и развитие прогрессирующей гидроцефалии, от которой пациент может погибнуть. Оптимальным методом лечения является радикальное удаление СЭГА. Опухоли бывают двусторонними, иногда они локализованы глубоко и неудобны для нейрохирургического вмешательства, в ряде случаев СЭГА могут рецидивировать после резекции. Существуют пациенты с СЭГА, у которых нейрохирургическое лечение либо не показано, либо не осуществляется радикально в силу тех или иных причин. 

Ангимиолипомы почек (АМЛ) встречаются примерно у 80 % пациентов. Они имеют обильную аномальную васкуляризацию и чреваты разрывом сосудов и ретроперитонеальным кровотечением. Стандартной профилактической мерой является эмболизация сосуда наиболее крупной ангиомиолипомы. При ТС АМЛ множественные и выявляются в обеих почках, процедура эмболизации болезненна и часто протекает с осложнениями. Кроме того, эмболизация практически не используется с данной целью в Российской Федерации. При развитии кровотечения общепринятой тактикой является резекция по крайней мере части почки (иногда удаляют и всю почку целиком). Но после проведенной операции продолжает ухудшаться функция почек, а также продолжается рост АМЛ в оставшейся ее части, что может привести к необходимости трансплантации почки. 

Тот же неуклонный процесс прогрессирования с потерей функций и необходимостью пересадки органа в итоге характерен и для специфического поражения легких — лимфангеолейомиоматоза (ЛАМ), который встречается преимущественно у взрослых с ТС. Предполагается, что аномальные клетки из АМЛ по лимфатическим путям мигрируют в легкие пациентов с ТС и, оседая в них, вызывают развитие кист и формирование дыхательной недостаточности. 

ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ 

С 2009 года сотрудники Института педиатрии имени Ю. Е. Вельтищева непрерывно участвуют в мультицентровых международных клинических исследованиях препарата эверолимус, благодаря которым в 2012 году он был зарегистрирован в России, для лечения осложнений туберозного склероза. Проведенные исследования EXIST-1, EXIST-2 и EXIST-3 показали: 

• эверолимус продемонстрировал хорошую долгосрочную эффективность и приемлемую переносимость в лечении СЭГА и АМЛ, а также эффективность в лечении фармакорезистентной эпилепсии, ассоциированных с туберозным склерозом; 
• кроме сокращения объема СЭГА и АМЛ, снижения числа эпилептических приступов или полного их купирования эверолимус вызывает сокращение площади кожных проявлений заболевания; 
• частота новых побочных эффектов со временем уменьшается. 

Эверолимус зарегистрирован в Российской Федерации для использования по трем показаниям: 

1. Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов старше 1 года при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли диаметром ≥ 1 см. 

Согласно международному консенсусу (Сonsensus Meeting for SEGA and Epilepsy Management) назначение эверолимуса при СЭГА показано при: 

• наличии противопоказаний к хирургическому лечению (противопоказана анестезия или само хирургическое вмешательство); 
• невозможности радикального удаления опухоли; 
• атипичной локализации опухоли; 
• особом расположении опухоли, когда операция может привести к осложнениям;
• агрессивном росте опухоли; 
• возобновлении роста опухоли после уже проведенной резекции; 
• отказе от проведения операции. 

2. Ангиомиолипомы почек, ассоциированные с туберозным склерозом, диаметром 3 см и более у пациентов 18 лет и старше. 

3. Эпилепсия (фармакорезистентная), ассоциированная с туберозным склерозом, у пациентов старше 2 лет. 

В Научно-исследовательском клиническом институте педиатрии им. академика Ю. Е. Вельтищева мультидициплинарная команда врачей более 20 лет наблюдает пациентов с ТС из различных регионов России. 

Диагностика ТС за последние годы претерпела значительные изменения: молекулярно-генетические исследования дают возможность семьям пациентов с туберозным склерозом планировать рождение здоровых детей; пренатальная диагностика заболевания, позволяет проводить превентивную терапию противосудорожными препаратами до дебюта эпилепсии у детей с туберозным склерозом, что предупреждает развитие когнитивных нарушений. Зарубежные исследования (Jóźwiak S. и соавт., 2011; Cusmai R. и соавт., 2011) и исследования, проведенные в нашем институте (Григорьева А. В., Дорофеева М. Ю. и соавт., 2017), свидетельствуют о том, что назначение антиэпилептической терапии пациентам первого года жизни, еще не страдающим эпилепсией, но уже имеющим эпилептиформные разряды на ЭЭГ, приводит к тому, что эпилепсия не развивается и дети в дальнейшем не страдают умственной отсталостью. Применение эверолимуса дает возможность профилактировать развитие жизнеугрожающих осложнений со стороны центральной нервной системы и почек, что дает надежду на полноценную жизнь наших пациентов.