Тяжелый комбинированный иммунодефицит: как не пропустить, когда счет идет на недели

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН) — генетически обусловленный иммунодефицит. Неонатальный скрининг на ТКИН в России работает, но панацеей пока не стал: часть случаев по-прежнему остаются в «серой зоне», вне поля зрения врачей. Цена такой диагностической паузы катастрофична — задержка постановки диагноза всего на 2,5 месяца снижает шансы ребенка на жизнь с 94 % до 66 %. Разбираемся, как распознать тяжелую комбинированную иммунную недостаточность там, где скрининг молчит.

ОСНОВОПОЛАГАЮЩАЯ СТРАТЕГИЯ

ТКИН вызвана мутациями в генах, ответственных за созревание и функцию Т-лимфоцитов, а в некоторых случаях и других субпопуляций лимфоцитов [1] (см. Список источников). На сегодняшний день известна генетическая природа более 20 форм ТКИН, однако часть пациентов до сих пор имеют неверифицированные генетические дефекты. Частота рождения детей с ТКИН составляет 1 на 58 тысяч новорожденных, среди пациентов преобладают дети мужского пола [2].

В развитых странах средний возраст постановки диагноза ТКИН — 4–5 месяцев. Даже небольшая задержка в 2,5 месяца может привести к летальному исходу [3]. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) — единственный способ сохранить пациенту жизнь [2]. Доказано, что выживаемость после ТГСК у детей младше 3,5 месяца составляет 94 %, тогда как у пациентов более старшего возраста — лишь 66–69 % [3]. При отсутствии патогенетической терапии смерть наступает в первые 2 года жизни [1].

Наилучшие результаты лечения достигаются при наличии HLA-совместимого донора (сиблинга или совместимого неродственного донора). При гаплоидентичной трансплантации (от одного из родителей) выживаемость несколько ниже, однако донор доступен немедленно, что особенно важно при нестабильном состоянии ребенка. В период подготовки к ТГСК проводится консервативная терапия: внутривенное введение иммуноглобулинов, антимикробная и антимикотическая профилактика, изоляция пациента в стерильном боксе. При ADA-форме ТКИН возможна ферментозаместительная терапия как «мост» к трансплантации, в ряде случаев — генная терапия, которая активно изучается и демонстрирует обнадеживающие результаты при отдельных генетических формах заболевания. Именно поэтому ранняя диагностика, до клинического дебюта, является основополагающей стратегией: каждая неделя промедления с постановкой диагноза и направлением на ТГСК критически ухудшает прогноз [1, 2].

КАК ЗАПОДОЗРИТЬ ТКИН?

ТКИН можно диагностировать в первые дни жизни при помощи неонатального скрининга, который проводят в первые четверо суток жизни. В основе скрининга лежит количественное определение в высушенном пятне крови двух маркеров [1]:

• TREC (T-cell receptor excision circles) — кольцевые эксцизионные молекулы ДНК, образующиеся при созревании Т-лимфоцитов в тимусе;

• KREC (kappa-deleting recombination excision circles) — аналогичные маркеры созревания В-лимфоцитов.

Снижение (или отсутствие) этих молекул в крови новорожденного свидетельствует о нарушении лимфопоэза и служит основанием для дальнейшего иммунологического обследования. В России определение TREC и KREC включено в расширенный неонатальный скрининг [1].

Однако скрининг может выявить не каждый случай. Одной из ключевых методологических проблем является выбор пороговых значений TREC и KREC. В отечественной практике первоначально применялись значения 100 × 105 клеток — единые для всех новорожденных. Подход имеет существенные ограничения: при таком пороге возможен как избыток ложноположительных результатов, так и пропуск пограничных случаев [1].

С 2025 года в России рекомендованы обновленные пороговые значения: TREC ≥450 × 105⁵ и KREC ≥250 × 105. При этом подчеркивается: если исходные значения TREC и KREC ниже 100 × 105, ребенок должен немедленно направляться к иммунологу. Промежуточные значения (TREC 100–449 × 105, KREC 100–249 × 105⁵) требуют повторного тестирования и дополнительного обследования. Информация о таких детях должна направляться в поликлинику по месту жительства [1].

TREC/KREC-скрининг не является золотым стандартом диагностики ТКИН и имеет ряд принципиальных ограничений. Скрининг основан на снижении количества наивных Т-клеток. Однако при ряде молекулярно-генетических дефектов в крови могут присутствовать Т-лимфоциты (нередко материнского происхождения), что не приводит к снижению TREC ниже порогового значения. Кроме того, метод TREC/KREC отражает количество, но не функцию лимфоцитов. Поэтому функциональные дефекты Т-клеточного звена, при которых сохраняется нормальный лимфопоэз, могут не вызывать снижения TREC [1]. Как и у любого скринингового обследования, у метода TREC/KREC могут быть организационно-технические проблемы: нарушение правил забора биоматериала, отсутствие охвата 100 % новорожденных (часть детей рождены вне медицинских учреждений или выписаны досрочно), длительная маршрутизация после положительного скрининга, состоящая из нескольких этапов, которые могут затянуться (повторный забор, лимфоцитарная формула, иммунофенотипирование, подтверждение TREC/KREC). Всеэто откладывает постановку диагноза.

Таким образом, несмотря на несомненную ценность неонатального скрининга, его результат в пределах нормы не снимает с педиатра ответственности за иммунологическую настороженность [1].

ЧТО ДОЛЖНО ПРИВЛЕЧЬ ВНИМАНИЕ ПЕДИАТРА

При рождении и затем в течение нескольких недель большинство новорожденных с ТКИН могут казаться здоровыми. Так продолжается, пока дефект иммунной системы компенсируется материнскими антителами, переданными через плаценту. Затем, несмотря на генотипическое разнообразие, все формы проявляются схожим образом [2]. 

ЗНАКИ ОПАСНОСТИ

В первые недели и месяцы жизни ребенка о вероятности ТКИН могут говорить следующие факторы:

• упорная диарея, стул с прожилками слизи и крови, срыгивания, рвота, синдром мальабсорбции, отсутствие прибавки массы тела;

• инфекции кожи и слизистых (в первую очередь кандидоз): у пациентов с ТКИН кандидоз имеет рецидивирующий характер;

• перенесенная инфекция с тяжелым течением (чаще всего это респираторные инфекции — например, пневмония с прогрессирующей дыхательной недостаточностью);

• оппортунистические инфекции (пневмоцистная пневмония, хориоретинит, герпесвирусный кератит и другие);

• общий анализ крови (ОАК): глубокая лимфопения — менее 1000 кл/мкл;

• промежуточные значения TREC 100–449 x 105 и KREC 100–249 x 105, которые были выявлены на неонатальном скрининге;

• в случае вакцинации ребенка БЦЖ в роддоме или позже характерно развитие регионарной (уплотнение в месте инъекции) или генерализованной БЦЖ-инфекции (инфильтрированные полиморфные элементы по всей коже).

Тревожным сигналом также является наличие в семейном анамнезе случаев ТКИН или смерти детей раннего возраста от инфекционных заболеваний.

БЦЖ — РИСК ПЕРВЫХ ДНЕЙ ЖИЗНИ

В России вакцинация БЦЖ проводится на 3–5‑й день жизни. Результаты неонатального скрининга на ТКИН становятся известны значительно позже. Это означает, что значительная часть детей с ТКИН в России неизбежно получают живую вакцину до установления диагноза. У них развиваются осложнения (Y58.0.1, Y58.0.2, Y58.0.3, Y58.0.5) различной тяжести. Локальный БЦЖит проявляется в виде уплотнения и казеозного поражения в месте инъекции, увеличения регионарных лимфоузлов.

Для генерализованной формы характерно специфическое поражение кожи в виде элементов сыпи, поражение лимфоузлов, печени, селезенки, костей. Это состояние может стать жизнеугрожающим и существенно осложнить последующее лечение, в том числе трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток [1, 2].

Здесь возникает этическая дилемма: вводить ли БЦЖ новорожденным? Существующий национальный календарь прививок не дает ответа, но педиатр должен учитывать этот факт при диагностике. 

Этот анамнестический пункт имеет не только диагностическое, но и тактическое значение: наличие введенной БЦЖ влияет на сроки, возможность и режим кондиционирования перед ТГСК [1, 2].

                                                                                                                                                                                                                  Редакция газеты «ПЕДИАТРИЯ СЕГОДНЯ»