Урогенитальные инфекции: лечим по-новому

В этом году Центрами по контролю и профилактике заболеваний США (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) опубликованы обновленные клинические рекомендации по лечению инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) Обновление касается Mycoplasma genitalium, Chlamydia trachomatis, Trichomonas vaginalis, Neisseria gonorrhoeae и некоторых других инфекций.

Хламидийная урогенитальная инфекция

Урогенитальный хламидиоз (C. trachomatis) является одной из наиболее распространенных и высококонтагиозных инфекций, передаваемых половым путем, во всем мире (ВОЗ, 2016). У женщин она зачастую протекает бессимптомно, а у мужчин, как правило, носит симптоматический характер (уретрит) и может перерасти в простатит или эпидидимит (воспаление придатка яичка), что чревато бесплодием.

Для диагностики C. trachomatis используют метод амплификации ДНК с помощью ПЦР- теста или ПЦР в реальном времени в материале (первая порция мочи; мазок из уретры, из цервикального канала).

Всем пациентам с положительным результатом теста лечение должно назначаться незамедлительно. Антибактериальная терапия позволяет предотвратить осложнения репродуктивной системы, передачу инфекции и реинфицирование у половых партнеров.

В предыдущих рекомендациях CDC (2015) основными препаратами при урогенитальном хламидиозе являлись азитромицин (1 г однократно) или доксициклин (100 мг 2 р/сут курсом 7 дней), альтернативными — эритромицин, левофлоксацин, офлоксацин.

К настоящему времени были выполнены новые метаанализы по сравнению эффективности азитромицина и доксициклина. Так, в метаанализе 23 РКИ (Kong F.Y., 2014), в которых оценивали доксициклин 200 мг/сут курсом 7 дней (n = 912) и азитромицин 1 г одной дозой (n = 1147) при лечении урогенитального бессимптомного и симптоматического хламидиоза, было выявлено преимущество доксициклина с совокупной разницей в микробиологической эффективности 2,6 % (97,4 против 96,2 % соот ветственно). У мужчин с хламидиозом разница в микробиологической эффективности этих препаратов составила 6,2 %, с симптоматической уретральной инфекцией — 7,4 %.

В Кокрейновском метаанализе 14 РКИ (Páez-Canro C., 2019), включавшем 2715 пациентов (79,08 % мужчин), также проводилось сравнение однократной дозы азитромицина 1 г и доксициклина 200 мг/сут курсом 7 дней. Оценивались частота клинической и микробиологической неэффективности. Результаты метаанализа по группе мужчин выявили более высокий риск микробиологической неудачи при лечении азитромицином (ОР = 2,45; р = 0,003, то есть 81 слу чай против 33 случаев на 1000 пациентов), но, по данным клинической эффективности, различий между группами лечения не зафиксировано (ОР = 0,94).

Таким образом, оба метаанализа показали бо́льшую эффективность доксициклина у мужчин с хламидийной инфекцией, чем азитромицин, что и было учтено в обновленных рекомендациях CDC (2021) (табл. 1).

В российских клинических рекомендациях «Хламидийная инфекция» (КР194, 2021) для лечения хламидийных инфекций нижнего одела мочеполовой системы с целью эрадикации С. trachomatis рекомендуется доксициклин (200 мг/сут 7 дней) с уровнем убедительности рекомендации А, или джозамицин (1,5 г/сут 7 дней) с уровнем убедительности рекомендации В, или офлоксацин (400 мг/сут 7 дней), или левофлоксацин (500 мг/сут, 7 дней) с уровнем убедительности рекомендации С.

Микоплазменная урогенитальная инфекция

Mycoplasma genitalium является признанной этиологической причиной уретрита у мужчин, вызывая 15–20 % случаев негонококкового уретрита и 40 % стойких рецидивирующих уретритов. Микоплазменная урогенитальная инфекция зачастую сочетается с хламидийной инфекцией, что существенно затрудняет лечение и способствует длительному течению. К хроническим осложнениям микоплазменной инфекции у мужчин относятся эпидидимит, простатит, бесплодие. Патогенная роль M. genitalium определена и у женщин: эта инфекция может привести к развитию цервицита, воспалительных заболеваний органов малого таза, преждевременным родам, самопроизвольному аборту и бесплодию.

Диагностика M. genitalium проводится методом амплификации нуклеиновых кислот с помощью ПЦР-теста или ПЦР в реальном времени в материале (моча; мазок из уретры, цервикального канала, влагалища).

Антибактериальная терапия микоплазменной инфекции имеет свои особенности. M. genitalium является внутриклеточным микроорганизмом и не содержит клеточной стенки, поэтому антибиотики, механизм действия которых связан с ингибированием биосинтеза клеточной стенки (β-лактамы, включая пенициллины и цефалоспорины), неэффективны. Антибактериальная терапия основана на применении тетрациклинов, макролидов и фторхинолонов.

В рекомендациях CDC 2015 года первой линией терапии микоплазменной инфекции являлись 7‑дневный курс доксициклина или однократное применение азитромицина в дозе 1 г. Однако, как показали исследования, эффективность доксициклина при уретритах и цервицитах за последние годы снизилась до 31 %. Наблюдается рост резистентности M. genitalium и к азитромицину. Распространенность устойчивых штаммов к макролидам, коррелирующая с неэффективностью лечения, колеблется от 44 до 90 % в США, Канаде, Европе, Австралии. Наиболее высокую частоту излечения в настоящее время показывает моксифлоксацин, а резистентность к фторхинолонам развивается очень медленно.

Уже в Европейских рекомендациях по ИППП 2018 года первая линия терапии включала 5‑дневный курс азитромицина (500 мг в 1‑й день, затем 250 мг/сут 4 дня) или джозамицин 1,5 г/сут 10 дней, при резистентности к ним — моксифлоксацин 400 мг/сут 7–10 дней (вторая линия терапии), при неуспехе такого лечения — доксициклин 200 мг/сут 14 дней (третья линия терапии).

В одном из последних клинических исследований по поиску новых подходов к лечению урогенитальной микоплазменной инфекции изучались схемы последовательного применения доксициклина с азитромицином или моксифлоксацином (Durukan D., 2020). В исследовании принимали участие 383 пациента (302 мужчины и 81 женщина), которые получали доксициклин в течение 7 дней. Тем из них, у кого эрадикация не наступала, проводилась дальнейшая терапия: при чувствительности к макролидам — азитромицин 2,5 г (1 г 1‑й день, затем 500 мг/сут 3 дня), при устойчивости — моксифлоксацин (400 мг/сут 7 дней); контрольный ПЦР-тест делался через 14–28 дней после приема антибактериальных препаратов. Микробное излечение после схемы «доксициклин + азитромицин» составило 95,4 %, после схемы «доксициклин + моксифлоксацин» — 92,0 %. Устойчивость de novo к макролидам выявлялась лишь в 4,6 % случаев. Эти данные подтверждают более высокую эффективность при резистентности к макролидам комбинированной двухэтапной терапии с включением моксифлоксацина или высокой дозы азитромицина (2,5 г на курс) и служат доказательной базой для текущих руководств по лечению микоплазменной инфекции в США, Великобритании, Австралии и Европе.

Такая стратегия антимикробной терапии урогенитальной микоплазменной инфекции предложена в новых рекомендациях CDC (табл. 2). В связи с высокой контагиозностью M. genitalium курс антимикробной терапии может назначаться также половым партнерам пациентов, однако клиническая значимость реинфекции неизвестна.

Российские рекомендации по лечению уро генитальной микоплазменной инфекции (КР216, 2021) ориентированы на применение с уровнем убедительности рекомендации А моксифлоксацина (400 мг/сут курсом 7–10 дней) или, с уровнем убедительности рекомендации С, доксициклина (200 мг/сут 10 дней), джозамицина (1,5 г/сут 10 дней) или азитромицина (500 мг, затем по 250 мг/сут 4 суток); при осложненном течении длительность лечения может быть увеличена до 21 дня.

Урогенитальный трихомониаз

Урогенитальный трихомониаз — еще одна распространенная инфекция группы ИППП, вызываемая Trichomonas vaginalis (T. vaginalis). У мужчин может проявляться уретритом, эпидидимитом, простатитом. Вместе с тем у большинства инфицированных (70–85 %) симптомы минимальны или отсутствуют, а нелеченая инфекция может длиться годами, передаваясь половым партнерам.

Рекомендуемым диагностическим тестом является метод амплификации нуклеиновых кислот с помощью ПЦР, который выявляет в 3–5 раз больше T. vaginalis, чем микроскопические и культуральные методы.

Нитроимидазолы (метронидазол, тинидазол, орнидазол, секнидазол) — единственный класс противомикробных препаратов, которые демонстрируют высокую эффективность против T. vaginalis. «Золотым стандартом» лечения трихомониаза долгое время считался метронидазол. Однако тинидазол обладает лучшими клинико-фармакологическими характеристиками: до стигает высоких уровней в сыворотке и мочеполовом тракте, имеет более длительный период полувыведения (Т½ 12,5 против 7,3 ч у метронидазола), меньшую частоту желудочно-кишечных побочных эффектов и более высокую эффективность.

Доказательная база по препаратам для лечения трихомониаза основана на исследованиях, проведенных у женщин. Так, в первом Кокрейновском метаанализе 44 РКИ (Forna F., 2003) был выявлен более высокий риск клинического и микробиологического неуспеха при лечении трихомониаза метронидазолом в сравнении с тинидазолом. Метаанализ 6 РКИ (Howe K., 2017), в котором проводилось сравнение эффективности однократного приема и 7‑дневного курса метронидазола выявил худшие результаты после однократной дозы 2 г/сут и более высокий риск микробиологического неуспеха, чем после курсового лечения (ОР = 1,87; р < 0,010). В метаанализе 7 КИ (Ouyang Z., 2020) также подтвердилась более высокая частота неэффективности лечения трихомониаза метронидазолом однократной дозой в сравнении с курсовой терапией (ОР = 1,62; р = 0,002), при этом переносимость однократной дозы была достоверно хуже по частоте побочных эффектов. Кроме того, при лечении женщин имеются дополнительные возможности интравагинального применения антимикробных препаратов.

РКИ по оценке эффективности лечения урогенитального трихомониаза у мужчин отсутствуют, сравнительных исследований однократной дозы и 7‑дневного курса метронидазола у пациентов мужского пола также не проводилось. Только в двух нерандомизированных исследованиях изучалась эффективность лечения инфекции T. vaginalis у мужчин. В наблюдательном исследовании у 325 мужчин с трихомонадным уретритом терапия метро нидазолом 2 г/сут показала неуспех в 42,9 % случаев, тогда как 5‑дневный курс этого препарата 400 мг 3 раза в сутки был эффективным в 100 %.

Второе исследование также продемон стрировало невысокую эффективность однократной дозы метронидазола у 210 мужчин (клиническая эффективность — 57,6 %, микробиологическая — 77,1 %). Хотя показатели излечения кажутся неоптимальными, не было сделано никаких выводов.

Таким образом, учитывая разный уровень доказательности эффективности лечения инфекции T. vaginalis у женщин и мужчин, в новых рекомендациях CDC (2021) предложены разные режимы терапии (табл. 3).

В российских рекомендациях «Урогени тальный трихомониаз» (КР241, 2021) с уровнем убедительности рекомендации А указан метронидазол 2 г одной дозой, или тинидазол 2 г одной дозой, или тинидазол 1 г/сут 5 дней, или орнидазол 1 г/сут 5 дней; с уровнем убедительности рекомендации С — метронидазол 1 г/сут 7 дней или орнидазол 1,5 г одной дозой.

Гонококковая урогенитальная инфекция

Гонококковая инфекция, или гонорея, вызываемая N. gonorrhoeae, является вторым наиболее часто регистрируемым бактериальным инфекционным заболеванием. Гонорейные уретры у мужчин вызывают ярко выраженные симптомы, которые заставляют быстро обращаться за лечением, но недостаточно быстро, чтобы предотвратить передачу половым партнерам.

Для обнаружения N. gonorrhoeae применяются культуральный метод (микроскопия с окрашиванием по Граму, бактериологический посев) и метод амплификации нуклеиновых кислот с помощью ПЦР (моча, мазок из уретры), причем только бактериологический посев позволяет проводить оценку чувствительности к противомикробным препаратам.

Способность N. gonorrhoeae приобретать устойчивость к противомикробным препаратам влияет на рекомендации по лечению. В последнее время отмечается рост устойчивости гонококков к антибиотикам разных групп (пенициллин, тетрациклин, фторхинолоны). После появления в начале 2000‑х годов устойчивых штаммов N. gonorrhoeae к фторхинолонам единственным классом препаратов, эффективных в отношении гонореи, остались цефалоспорины. По данным метаанализа 13 РКИ (Bai Z.G., 2012), цефтриаксон в дозе 250 мг показал лучшие результаты излечения при неосложненной гонорее в сравнении с другими антибиотиками (цефотаксимом, цефиксимом, спектиномицином). Вместе с тем в предшествующем руководстве CDC (2015) для предупреждения пониженной чувствительности N. gonorrhoeae к цефтриаксону была предусмотрена двойная терапия гонококковой инфекции цефтриаксоном и азитромицином.

Однако беспокойство по поводу потенциального воздействия двойной антибактериаль ной терапии на комменсальные микроорганизмы, оказывающие благоприятное действие на иммунную систему, в сочетании с сохраняющимся низким уровнем резистентности к цефтриаксону и ее ростом к азитромицину привело к переоценке данной рекомендации. Так, несмотря на увеличение доли относительно устойчивых штаммов N. gonorrhoeae с МПК 0,1250,250 мкг/мл для цефтриаксона, применение повышенных доз препарата позволяет преодолевать резистентность и удерживать оптимальные уровни концентрации, превышающие МПК, в течение 20–24 ч. Уровень резистентности штаммов N. gonorrhoeae с МПК ≥ 0,5 мкг/мл для цефтриаксона считается критическим. В то же время отмечается значительный рост резистентности N. gonorrhoeae с МПК>2 мкг/мл для азитромицина.

CDC 2021 года рекомендует однократную дозу цефтриаксона 500 мг внутримышечно для лечения неосложненной урогенитальной гонореи (табл. 4). Хотя клинические данные подтверждают высокую эффективность однократного введения 250 мг цефтриаксона (> 99 %) для чувствительных изолятов N. gonorrhoeae (MПК = 0,03 мкг/мл), доза 500 мг обеспечит примерно 50 ч превышения уровня МПК > 0,03 мкг/мл.

В случаях невозможности применения цефтриаксона из-за аллергии на цефалоспорины рекомендуется внутримышечное введение однократной дозы гентамицина 240 мг в комбинации с азитромицином в однократной дозе 2 г. В руководстве CDC дополнительно указано, что если не исключена сопутствующая хламидийная инфекция, рекомендуется соче тание с доксициклином (200 мг/сут 7 дней).

Согласно российским рекомендациям «Гонококковая инфекция» (КР218, 2021) для лечения гонококковой инфекции нижних отделов мочеполового тракта без осложнений с целью эрадикации N. gonorrhoeae и клинического выздоровления назначаются с уровнем убедительности рекомендации С: цефтриаксон 500 мг внутримышечно однократно, или цефиксим 400 мг перорально однократно, или спектиномицин 2,0 г внутримышечно однократно; при осложненном течении (эпидидимит, орхит, простатит) лечение проводится курсом до 14 дней.

Список литературы находится в редакции