Уроки COVID-19: иммунный тромбоз и антикоагулянты

Заболевание COVID-19 сопровождается системным воспалением эндотелия сосудов и развитием протромботического состояния с нарушением взаимодействия между системой коагуляции и иммунной системой. Происходит специфичная для новой коронавирусной инфекции коагулопатия по механизму иммунного тромбоза, приводящего к тромбозу микрои макрососудов с преимущественно венозной тромбоэмболией. Патогенетически оправданная стратегия лечения, особенно госпитализированных пациентов с более тяжелой формой заболевания, — профилактическая антикоагулянтная терапия

Коагулопатия при COVID-19 

Пандемия COVID-19 не только сильно повлияла на управление здравоохранением во всем мире, но и способствовала проведению интенсивных исследований по изучению прежде всего патогенеза COVID-19 для понимания причин развития тяжелых проявлений и летальных исходов как в острый период, так и после завершения острой фазы болезни. 

К настоящему времени стало понятно, что вирус SARS-CoV-2 способен вызывать обширное эндотелиальное воспаление, активированное высокими уровнями провоспалительных цитокинов, которое может индуцировать поражение различных органов и систем. Заболевание эндотелия, которое приводит к состоянию гиперкоагуляции, сопровождается последующим венозным, артериальным и микрососудистым тромбозом. Тяжелое течение COVID-19 часто связано с тромбозом микрососудов, особенно в легких, или тромбозом макрососудов, в основном венозной тромбоэмболией (ВТЭ). 

Частота тромбоэмболических осложнений по разным исследованиям широко варьирует, но в среднем составляет 20– 30 %. Метаанализ Malas и соав. (2002) показал, что общая частота артериальной тромбоэмболии — 2 %, частота ВТЭ — 21 %, тромбоэмболии глубоких вен — 20 %, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) — 13 % среди инфицированных SARS-COV-2. Частота этих осложнений у пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) составила 5, 31, 28 и 19 % соответственно. Смертность значительно увеличена при тромбоэмболиях — до 23 %. 

Таким образом, патогенез заболевания COVID-19 был сформулирован как широкое системное эндотелиальное воспаление с иммунотромбозом. По этой причине применение антикоагулянтов стало одним из краеугольных камней лечения этой инфекции, и терапия должна включать раннюю противовоспалительную и антитромботическую терапию для лечения воспаления эндотелия и иммунотромбоза различных органов и систем. 

Уже в первый год пандемии изучение и анализ влияния коагулопатии на исходы Уроки COVID-19: иммунный тромбоз и антикоагулянты Заболевание COVID-19 сопровождается системным воспалением эндотелия сосудов и развитием протромботического состояния с нарушением взаимодействия между системой коагуляции и иммунной системой. Происходит специфичная для новой коронавирусной инфекции коагулопатия по механизму иммунного тромбоза, приводящего к тромбозу микрои макрососудов с преимущественно венозной тромбоэмболией. Патогенетически оправданная стратегия лечения, особенно госпитализированных пациентов с более тяжелой формой заболевания, — профилактическая антикоагулянтная терапия. COVID-19 показало пользу применения антикоагулянтов для профилактики тромботических осложнений. Различные зарубежные и международные гематологические общества внесли показания к профилактике ВТЭ с помощью гепаринов у госпитализированных больных с COVID-19 при отсутствии противопоказаний. Среди фармакологической группы антикоагулянтов рекомендуют нефракционированный гепарин (НФГ), так как он обладает дополнительно противовоспалительным действием, низкомолекулярный гепарин (НМГ), который более удобен и не требует дополнительного лабораторного контроля для безопасности, или альтернативно фондапаринукс. Гепарин оказывает плейотропное противовоспалительное действие на сосудистом уровне и в дыхательных путях, нейтрализуя факторы воспаления (хемокины, цитокины и др.), что может благотворно повлиять на воспаление, связанное с COVID-19. Кроме того, гепарин способен связывать спайковый белок SARSCoV-2 и может действовать как конкурентный ингибитор проникновения вируса, тем самым снижая его инфекционность. Также преимущество системных гепаринов — меньшее количество лекарственных взаимодействий, чем у пероральных антикоагулянтов. 

Оценка эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии 

На сегодняшний день выполнено несколько метаанализов, основанных на наблюдательных (НИ) и рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) всех групп антикоагулянтов, свидетельствующих об эффективности антикоагулянтной терапии по снижению смертности от всех причин госпитализированных с COVID-19: снижение относительного риска до 50 % по сравнению с отсутствием использования антикоагулянтов (табл. 1).

Анализ подгрупп с лечением исключительно гепаринами (НМГ или НФГ), проведенный в метаанализах Parisi R. и соавт. (2021) и Giossi R. и соавт. (2021), также подтвердил достоверное снижение риска внутрибольничной смертности (ОР = 0,44 и ОР = 0,66 соответственно). Кроме того, применение антикоагулянтной терапии достоверно снижает риск развития различных ВТЭ (ОР = 0,58, ДИ 0,45–0,74), что было показано в метаанализе 11 РКИ Reis S. и соавт. (2022). В метаанализах подчеркивается отсутствие значимых кровотечений при использовании антикоагулянтной терапии у госпитализированных пациентов (ОР = 0,88, ДИ 0,77–1,08). 

В единственном метаанализе, проведенном Dai M.F. и соавт. (2022), с включением 12 исследований (n = 30646) по оценке эффективности пероральных антикоагулянтов (прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК), антагонисты витамина К (АВК)) у госпитализированных пациентов с COVID-19 не удалось доказать достоверное снижение смертности по сравнению с отсутствием антикоагулянтов (ОР = 0,92; ДИ 0,82–1,03). При этом раздельный анализ подгрупп с каждой группой препаратов выявил значимо более низкую смертность от всех причин на фоне терапии ПОАК (ОР = 0,84, ДИ 0,73–0,97, p = 0,015) и отсутствие эффекта на фоне терапии АВК (ОР = 0,92; ДИ 0,74–1,15).

Однако оставался ряд нерешенных вопросов, касающихся прежде всего схем применения антикоагулянтов для профилактики ВТЭ: 

1. В исследованиях было выявлено, что в отдельных случаях стандартных профилактических доз гепаринов может быть недостаточно. Требуется ли интенсивная антикоагулянтная терапия в промежуточных или полных терапевтических дозах для защиты госпитализированных пациентов от ВТЭ? 
2. Полезна ли очень ранняя профилактическая антикоагулянтная терапия для предотвращения ВТЭ и смертности? 
3. Какой длительностью должна быть антикоагулянтная профилактика ВТЭ после выписки из стационара? 

По результатам метаанализов исследований с использованием гепаринов также выявлено, что как профилактическая, так и терапевтическая дозы одинаково связаны со снижением госпитальной смертности, с преимуществом более низкого риска кровотечения в группах пациентов, получавших профилактическую дозу. Большое значение получили результаты метаанализа 6 РКИ (n = 4045) Sholzberg M. и соавт. (2021), в котором изучали эффективность терапевтических схем гепаринов в зависимости от тяжести госпитализированных пациентов с COVID-19 по нескольким клинически важным исходам. У пациентов средней тяжести (не критических) терапевтические схемы показали незначительное снижение смертности от всех причин (ОР = 0,76, ДИ 0,57–1,02), но значимое снижение комбинации смерти или инвазивной ИВЛ (ОР = 0,77, ДИ 0,60–0,98) и комбинации смерти и тромботического события (ОР=0,58, ДИ 0,45–0,77), тогда как у тяжелобольных пациентов не было доказательств пользы терапевтической схемы гепаринов. Сделано заключение, что терапевтические схемы гепаринов полезны для пациентов с умеренным заболеванием и высоким риском ВТЭ, но не для тяжелобольных. 

Кроме того, по данным, полученным в крупном когортном исследовании с участием 4297 госпитализированных пациентов с COVID-19, начало профилактической антикоагулянтной терапии гепаринами в первые 24 часа после госпитализации приводило к снижению риска смерти на 27 % в течение первых 30 дней (ОР = 0,73, ДИ 0,66–0,81). 

Профилактическая антикоагулянтная терапия с применением повышенных доз была связана с более низкой частотой ВТЭ, обусловленной снижением ТЭЛА, без какого-либо влияния на артериальные тромботические явления. При этом уровень дополнительного снижения риска ВТЭ достигает 45–49 % как в наблюдательных исследованиях, так и в РКИ. Так, в крупном метаанализе Yasuda H. и соавт. (2022) риск развития ВТЭ снижался на 14 % при использовании профилактических доз и на 55 % — при использовании терапевтических (ОР = 0,86, ДИ 0,83–0,89 и ОР = 0,45, ДИ 0,30–0,46 соответственно). 

Важное место занимает вопрос безопасности и риска развития клинически значимых кровотечений на фоне проведения антикоагулянтной терапии. В метаанализах Parisi R. и соавт. (2021) и Yasuda H. и соавт. (2022) установлено, что относительный риск развития кровотечений на фоне профилактических схем составляет 0,77 и 0,87 соответственно, тогда как на фоне терапевтических доз он увеличен — 1,57 и 2,37. Поэтому пациентов с COVID-19, получающих антикоагулянты, следует тщательно контролировать на предмет кровотечений. 

Таким образом, антикоагулянтная терапия у госпитализированных пациентов с COVID-19 является важной составляющей лечения, которая была поддержана в клинических руководствах многих зарубежных и международных ассоциаций специалистов, включая ВОЗ. Вместе с тем есть определенные расхождения по выбору наиболее эффективных и безопасных схем применения антикоагулянтов, что связано с существенными различиями в дизайнах исследований и характеристиках пациентов (тяжесть заболевания, факторы риска и пр.). 

Полученные к настоящему времени данные не подтверждают широкое использование терапевтических доз антикоагулянтов у всех госпитализированных пациентов с COVID-19 и предполагают, что профилактическая доза должна представлять собой лечение первого выбора, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения. Хотя некоторые зарубежные руководства предусматривают применение терапевтических схем антикоагулянтов для некритических пациентов средней тяжести. Использование стандартной профилактической дозы было одобрено всеми руководствами для пациентов в критическом остром состоянии из-за отсутствия дополнительной терапевтической пользы и большего риска кровотечения при применении более высоких доз антикоагулянтов. Тем не менее в отдельных группах стационарных пациентов с очень повышенным уровнем D-димера использование НМГ в терапевтических дозах может иметь преимущество по снижению серьезных тромбоэмболий и смертности по сравнению с профилактической схемой. В текущих рекомендациях Минздрава РФ (версия 16) предлагают профилактическую схему применения гепаринов всем госпитализированным пациентам с COVID-19.

Антикоагулянтная терапия после выписки из стационара 

Применение антикоагулянтной терапии у пациентов после перенесенного острого заболевания COVID-19 и завершения стационарного этапа лечения остается в сфере активного изучения. Возникают два ключевых вопроса: 

Изучение частоты тромботических осложнений, включая ВТЭ и артериальные тромбозы, а также смертности проводилось в нескольких наблюдательных исследованиях. Так, по результатам метаанализа 20 исследований (n = 19461) объединенная частота общих тромбозов составила 1,3 % и частота смертности 2,8 % у пациентов с COVID-19 после выписки из стационара. По данным крупного регистра выписанных после COVID-19 пациентов выявлены более высокие уровни: 1,55 % — ВТЭ, 1,71 % — артериальных тромбозов и 4,83 % смертности в течение 90 дней после выписки. Определены независимые факторы риска — предикторы тромбоэмболических осложнений после выписки из стационара и смерти у госпитализированных пациентов с COVID-19: наличие сердечно-сосудистых факторов риска, пожилой возраст, пребывание в ОИРТ и оценка ВТЭ по шкале IMPROVE-DD ≥4. 

Работы по оценке эффективности профилактической антикоагулянтной терапии Применение антикоагулянтной терапии у пациентов после перенесенного острого заболевания COVID-19 и завершения стационарного этапа лечения остается в сфере активного изучения после выписки пациентов из стационаров весьма ограничены. В двух наблюдательных регистровых исследованиях у выписанных пациентов изучали роль антикоагулянтов для тромбопрофилактики. Применение антикоагулянтов в профилактических дозах (эноксапарин, ривароксабан) после выписки снижает риск серьезных тромбоэмболических осложнений и смерти на 46 % (ОР = 0,54, ДИ 0,47–0,81), но подгруппа пациентов, получавших тромбопрофилактику, была небольшой (не более 13 %). 

В настоящее время проводится несколько РКИ по оценке профилактики ВТЭ после выписки, одно из них завершено. Это открытое исследование MICHELLE, в которое были отобраны пациенты после госпитализации с высоким прогнозируемым риском ВТЭ и низким риском кровотечения. Пациенты получали ривароксабан в дозе 10 мг ежедневно в течение 35 дней после выписки. Первичный результат эффективности по частоте ВТЭ наблюдался у 3 % пациентов, получавших ривароксабан, и у 9 %, не получавших антикоагулянты, и относительный риск снижался в пользу ривароксабана (ОР = 0,33, ДИ 0,12–0,90; p = 0,029). Серьезных кровотечений не было ни в одной из исследуемых групп. 

После выписки из стационара целесообразна длительная фармакологическая профилактика ВТЭ в амбулаторных условиях у пациентов с постоянной неподвижностью, высокой воспалительной активностью и/или дополнительными факторами риска. В амбулаторных условиях возможна терапия ПОАК. У пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями необходимо учитывать риск кровотечения и потенциальные фармакологические взаимодействия с другими препаратами. 

Список литературы находится в редакции