Ускоренная регистрация иммуноонкологических препаратов. Время собирать камни?

03.11.2021

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) в апреле текущего года провело трехдневное совещание Консультативного комитета по онкологии. Причиной созыва совещания стали неудовлетворительные результаты постмаркетинговых исследований ингибиторов PD-1/L1 от фармацевтических компаний Merck, Bristol Myers Squibb и Roche, зарегистрированных ранее в ускоренном порядке по 6 показаниям.

БЛОКАДА КОНТРОЛЬНЫХ ТОЧЕК

Исследования последних десятилетий показывают, что злокачественные клетки иногда способны уклоняться от иммунного ответа организма хозяина за счет высокого уровня экспрессии сигнальных белков с иммуносупрессивным эффектом. На основании данного открытия были разработаны препараты для лечения злокачественных новообразований (ЗНО) путем подавления иммунной контрольной точки (ИКТ), опосредованной рецептором запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), его лигандом (PD-L1), а также молекулой CTLA-4. В целом ряде исследований показано, что блокирование взаимодействия между PD-1 и PD-L1 или блокада CTLA-4 усиливают ответ Т-лимфоцитов и опосредуют их противоопухолевую активность. Таким образом, блокада ИКТ стала многообещающим терапевтическим подходом в лечении ЗНО.

Применение в последние годы ингибиторов ИКТ, нацеленных на PD-1 и PD-L1, позволило получить беспрецедентные результаты в виде устойчивого ответа у значительного процента онкологических больных. Начиная с регистрации ипилимумаба (ИКТ CTLA-4, торговое наименование — Ервой®) в 2011 году для лечения пациентов с метастатической меланомой данная группа лекарственных средств (ЛС) все активнее внедрялась в схемы противоопухолевой терапии. Сегодня она стала стандартом лечения более чем 20 онкологических заболеваний. Столь активное внедрение препаратов этой группы в практику было обусловлено в том числе беспрецедентными данными по длительности ответа на терапию, который продолжался в некоторых случаях годами даже после ее завершения. Однако со временем было замечено, что далеко не все пациенты и / или типы опухолей отвечают на лечение с помощью ИКТ, а значит, встает вопрос о целесообразности широкого назначения этих дорогостоящих препаратов по ряду показаний.

ВНЕОЧЕРЕДНОЕ ЗАСЕДАНИЕ

По результатам ряда постмаркетинговых исследований (проведенных уже после регистрации ЛС для широкого клинического применения) в апреле 2021 года FDA пришлось созвать трехдневное заседание Консультативного комитета по онкологическим препаратам. Причиной созыва стали неудовлетворительные результаты постмаркетинговых исследований ингибиторов PD-1 / L1 от фармацевтических компаний Merck, Bristol Myers Squibb и Roche, зарегистрированных ранее в ускоренном порядке по 6 показаниям.

Первым пунктом повестки заседания стало обсуждение целесообразности сохранения регистрации препарата Тецентрик (атезолизумаб) в сочетании с химиотерапией наб-паклитакселом при PD-L1-положительном тройном негативном раке молочной железы (РМЖ). Препарат получил одобрение по этому показанию на основании предварительных данных, демонстрирующих эффективность в отношении выживаемости без прогрессирования. Однако, к сожалению, последующий анализ, проведенный уже после получения регистрации, не показал увеличения общей выживаемости (ОВ) больных, получающих Тецентрик в дополнение к химиотерапии (ХТ). Учитывая, что именно этот показатель обычно является измерением реального выигрыша от применения новых видов терапии при паллиативном лечении и что он был заявлен в качестве первичной цели исследования, у экспертов FDA возникли закономерные вопросы о целесообразности сохранения регистрации этого ЛС по данному показанию. Дополнительные вопросы к использованию атезолизумаба при РМЖ породили и результаты другого исследования, где препарат комбинировался с обычным паклитакселом и как минимум не показал увеличения даже выживаемости без прогрессирования (более того, в цифровом выражении показатели группы, получавшей атезолизумаб, оказались даже хуже, чем среди пациентов, проходивших только химиотерапию).

Далее эксперты комитета обсудили терапию распространенного рака мочевого пузыря (РМП) препаратами Китруда (пембролизумаб) и Тецентрик. Предполагалось использовать их для лечения больных, у которых ХТ на основе цисплатина оказалась неэффективна. Сомнения в отношении эффективности препарата Китруда были вызваны неудовлетворительными результатами анализа ОВ в исследованиях Keynote-361 и IMvigor211. Похожую картину продемонстрировал Тецентрик по итогам исследования IMvigor130. Эксперты отметили существование параллели между неудачными результатами клинического исследования этих ЛС, полученными сейчас и пятью годами ранее. Тогда с помощью препарата Тецентрик, изученного в клинических испытаниях (IMvigor211, фаза III), у пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой на фоне или после прохождения химиотерапии не получилось добиться улучшения показателей ОВ.

Одновременно в том же 2016 году пембролизумаб (Китруда) не сумел продемонстрировать улучшение показателя ОВ в сравнении со стандартным курсом ХТ у пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи (KEYNOTE-040, фаза III), притом что препарат уже был в ускоренном порядке одобрен к применению экспертами FDA по этому показанию. Ситуации, когда приходится отзывать регистрацию по определенным показаниям ЛС, одобренных FDA подобным ускоренным образом (то есть без сильной доказательной базы, которая требует проведения дополнительных клинических исследований), периодически случаются. Как видно из приведенных примеров, такое происходило и раньше, хотя и не часто. Однако это не повод отказываться от режима ускоренного одобрения онкологических препаратов в целом, потому что, несмотря на отдельные сбои, ускоренная регистрация помогает онкологическим пациентам максимально быстро получать доступ к новым ЛС, потенциально способным продлить им жизнь.

Возвращаясь к итогам заседания Консультативного комитета в апреле текущего года, следует отметить, что FDA вынуждено было ограничить использование двух вышеуказанных препаратов при РМП пациентами с экспрессией PD-L1 в опухолевой ткани, ранее получавшими цисплатин-содержащую химиотерапию. Причиной такого ограничения стало снижение выживаемости у пациентов с низкими уровнями PD-L1, получающих иммунотерапию.

Также на заседании комитета была рассмотрена возможность использования препаратов Китруда и Опдиво (ниволумаб) в качестве второй линии лечения гепатоцеллюлярного рака печени, после того как их постмаркетинговые исследования потерпели неудачу. Помимо этого обсуждалось использование препарата Китруда при PD-L1-положительной аденокарциноме желудка и гастроэзофагеального перехода в качестве ЛС третьей линии, учитывая неудачу исследований Keynote-061 и Keynote-062, как у пациентов, ранее проходивших лечение, так и с впервые выявленной опухолью.

ИТОГОВАЯ РЕЗОЛЮЦИЯ

Основным событием трехдневного заседания явилась итоговая резолюция FDA, так как именно этот документ дает сигнал онкологической общественности и «фарме» о том, в каком ключе будут развиваться дальнейшие события в данной сфере. Членам Консультативного комитета по онкологическим препаратам FDA удалось найти в себе силы удалить ряд показаний, не получивших подтверждения в постмаркетинговых исследованиях: Китруда и Опдиво при ранее леченном мелкоклеточном раке легких, а также Тецентрик и Имфинзи (дурвалумаб) при ранее леченном РМП.

Подобные заключения FDA периодически оспариваются фармацевтическими фирмами, как, например, это было с препаратом Авастин (бевацизумаб) компании Roche для лечения РМЖ, после того как он не смог увеличить продолжительность жизни пациентов в постмаркетинговом исследовании. Решение об отзыве регистрации бевацизумаба по данному показанию было принято после жарких публичных дебатов между врачами, пациентами, фармацевтическими компаниями и FDA. Однако важно подчеркнуть, что отмена регистрации по одному из показаний не исключает возможности использования ЛС по всем другим показаниям, ранее одобренным FDA, а лишь требует проведения углубленных клинических исследований в том направлении, где были получены неудовлетворительные результаты.

Хотя некоторые критики утверждают, что стандарты FDA недостаточно строги и позволяют давать путевку в жизнь небезопасным или неэффективным препаратам, из приведенных выше примеров видно, что это не так. Судьба каждого ЛС, получившего ускоренную регистрацию, решается отдельно. Однако, к сожалению, далеко не всегда удается понять, по каким критериям одни препараты сохраняются, а другие отвергаются экспертами FDA. Но в любом случае, прежде чем назначить пациенту тот или иной ингибитор PD-1 / L1, нужно внимательно изучить первоисточники и понимать, насколько доказан и значим выигрыш, продемонстрированный в исследованиях. И насколько тот или иной препарат заслуживает быть внедренным в клиническую практику.