Нынешняя пандемия новой коронавирусной инфекции, поставив ряд принципиально новых вопросов, заставила по-иному взглянуть на давно существующие. Это относится среди прочего и к особенностям вакцинации больных со злокачественными опухолями кроветворной системы и солидными опухолями.

ЖИЗНЕННАЯ НЕОБХОДИМОСТЬ

По данным ученых из Университета Южной Калифорнии (США), персистирование вируса SARS-CoV-2 у онкогематологических и онкологических пациентов в ряде клинических ситуаций превышает 6 месяцев. Наличие подобного феномена может повышать риски мутации нового коронавируса и способствовать его «уходу» от иммунного надзора организма-хозяина. Поэтому необходимость защиты онкогематологических пациентов от новой коронавирусной инфекции очевидна.

Два опубликованных в журнале Blood недавних исследования указывают на потенциально меньшую эффективность мРНК-вакцины BNT162b2 (Pfizer, BioNTech), направленной против COVID-19, у страдающих хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) и множественной миеломой (ММ). По мнению авторов, итоги выполненной ими работы помогут определить оптимальные сроки вакцинации в этих группах больных с высоким риском тяжелого течения данной инфекции и ее осложнений.

ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ЛИМФОЛЕЙКОЗЕ

Сотрудники Университета Тель-Авива и Медицинского центра имени Сураски (Израиль) сообщили, что пациенты с ХЛЛ продемонстрировали заметно более низкие показатели иммунного ответа на введение BNT162b2 по двухэтапной (бустерной) схеме, чем здоровые люди того же возраста.

В протокол включили 167 участников с диагнозом ХЛЛ, зарегистрированных с декабря 2020 по февраль 2021 г., средний возраст их составлял 71 год. При этом 58 (34,7 %) были с только что диагностированным заболеванием до начала лечения, 75 (44,9 %) получали активную терапию; 24 (14,4 %) находились в полной / частичной ремиссии после лечения, а у 10 (6 %) был констатирован рецидив. Контрольная группа состояла

из 53 здоровых лиц. Все исследуемые получили по 2 дозы вакцинного препарата с интервалом в 21 день. Достоверных межгрупповых различий в спектре побочных эффектов не было; на протяжении последующего 75-дневного наблюдения новая коронавирусная инфекция ни у кого не развилась. Титры антител определяли спустя 2 недели после завершения вакцинации. Среди всех больных антитело-опосредованный иммунный ответ зарегистрирован в 39,5 % случаев, в то время как в группе контроля этот показатель был равен 100 %.

Исследование выявило значительную вариабельность выраженности иммунологических реакций в зависимости от статуса терапии заболевания. Проходящие активное лечение продемонстрировали значительно более низкие показатели поствакцинального ответа по сравнению с теми, кто находился в ремиссии (16 и 79 % соответственно). У пациентов, еще не получавших лечения по поводу диагностированного ХЛЛ, указанная величина составила 55,5 %. Кроме того, положительная реакция на вакцину была заметно выше в группе завершивших терапию ХЛЛ не позднее чем за 1 год до иммунизации (94 %). На фоне же специфической терапии иммунный ответ формировался лишь в 50 % случаев. «В целом уровень ответа был значительно ниже, чем в общей популяции, что, вероятнее всего, обусловлено наличием опухоли как таковой, а также некоторыми методами фармакологического вмешательства при ХЛЛ», — отметил руководитель исследовательской группы д-р Я. Херишану.

Помимо отсутствия специфического лечебного воздействия на момент исследования более молодой возраст, женский пол и нормальный уровень сывороточных иммуноглобулинов в процессе иммунизации были независимыми предикторами большей ее эффективности. В дополнение к этому пациенты с ХЛЛ имели более низкие титры антител, т. е. интенсивность иммунного ответа у них также была ниже.

Изучалась и степень выраженности иммунологических реакций в зависимости от характера противоопухолевого лечения. Наименьшая напряженность поствакцинального иммунитета установлена среди получавших таргетную терапию, включая ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK) — ибрутиниб или акалабрутиниб, либо комбинацию венетоклакса с препаратами анти-CD20 антител (ритуксимаб). Примечательно, что ни один из получивших последние на протяжении 12 месяцев после вакцинации не ответил на введение BNT162b2. Сделать выводы о влиянии венетоклакса на формирование противоинфекционного иммунитета не было возможности, поскольку препарат назначался всего лишь 5 пациентам.

Несмотря на то что у больных ХЛЛ показатели иммунного ответа оказались существенно ниже оптимальных, авторы считают однозначно показанной иммунизацию против COVID-19 в этой группе пациентов. В идеале вакцину следует назначать до начала специфической терапии, хотя особенности течения заболевания могут оказать непосредственное влияние на развитие и стойкость иммунологических реакций.

Ученые полагают, что бустерная доза может потребоваться пациентам, которые по завершении лечения не реагировали на первое (праймерное) введение, однако это положение требует дальнейшей проверки. Планируется также оценка клеточного звена иммунитета с целью получения более объективной картины состояния поствакцинальной защиты.

ПРИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЕ

Во многом аналогичные результаты получены при введении первой дозы этой же вакцины пожилым (средний возраст — 83 года) пациентам с ММ. Д-р Е. Терпос и его коллеги (Афинский национальный университет им. Каподистрии, Греция) сравнили результаты лечения 48 исследуемых и 104 здоровых лиц из группы контроля. Во время первого этапа вакцинации 35 (72,9 %) пациентам проводилась противоопухолевая терапия, 4 находились в ремиссии и не получали какого-либо лечения, а у 9 была «тлеющая» (smoldering) миелома. В центре внимания исследователей был титр нейтрализующих антител сыворотки, измеренный на 22-й день после инъекции вакцинного препарата (до его повторного назначения). Медиана их содержания в популяции ММ составила 20,6 % в сравнении с 32,5 % у входивших в контрольную группу.

Авторы предположили, что специфическое лечение, по-видимому, негативно влияет на выработку нейтрализующих антител после однократного применения вакцины. С учетом этого, по их мнению, пожилым с ММ необходимо повторное введение препарата для выработки адекватного антитело-опосредованного иммунного ответа. В целом же для понимания влияния опухоли на течение COVID-19 и характера трансформации иммунного статуса необходимы протоколы с большим количеством испытуемых.

ПРИ СОЛИДНЫХ ОПУХОЛЯХ

У онкологических больных развивается адекватный иммунный ответ на введение вакцины Pfizer / BioNTech против COVID-19. К такому выводу пришли авторы проведенного в Медицинском центре Рабина (Петах-Тиква, Израиль) проспективного когортного исследования, в процессе которого 90 % онкологических пациентов, проходивших активную системную противоопухолевую терапию, выработали антитела к спайк-протеину (S) вируса SARS-CoV-2. Все эти 90 % больных были серопозитивны после инъекции второй дозы вакцины, хотя титры антиспайковых антител у них оказались значительно ниже, чем у здоровых лиц из контрольной группы.

«Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что пациенты с солидными опухолями, которые получают активную специфическую терапию и подвергаются более высокому риску тяжелого заболевания COVID-19 и смерти в его результате, хорошо реагируют на вакцины против SARS-CoV-2. А значит, иммунизация таких больных должна обязательно проводиться», — написал руководитель исследования, д-р Саломон М. Стеммер (Salomon M. Stemmer), в заключении к статье, недавно опубликованной в JAMA Oncology.

В исследовании участвовали 102 онкологических больных (средний возраст — 66 лет; 57 % мужчин и 43 % женщин). Группу контроля составили 78 здоровых лиц (средний возраст — 62 года; 48 % мужчин и 52 % женщин). Наиболее распространенными опухолями были рак желудочно-кишечного тракта (28 %), легких (25 %) и молочных желез (18 %), а среди методов лечения преобладали только химиотерапия (29 %), только иммунотерапия (22 %) и химиотерапия плюс биологическая терапия (20 %).

Все участники получали вторую дозу вакцины не менее чем за 12 дней до включения в исследование, а серопозитивность определялась как содержание антиспайковых IgG-антител на уровне 50 или более МЕ / мл. Серопозитивными после введения второй дозы вакцины оказались 92 из 102 онкологических больных по сравнению со 100 % здоровых участников из контрольной группы. Наиболее низкие титры антител наблюдались у пациентов, перенесших химиотерапию плюс иммунотерапию, а также иммунотерапию и биологическую терапию.

«Поскольку корреляция между уровнями антител после вакцинации и степенью защиты в реальной клинической практике еще не установлена, необходимы дальнейшие исследования для определения силы и продолжительности защиты, которую вакцинация обеспечивает онкологическим пациентам, — заключили авторы. — Тем не менее, полученные нами результаты свидетельствуют о том, что вакцинация больных во время любого вида противоопухолевого лечения должна быть главным приоритетом. А пока корреляция между уровнем антител и защитой от COVID-19 не будет подтверждена окончательно, онкологические пациенты должны продолжать носить маски и соблюдать социальное дистанцирование».

Результаты исследования должны убедить онкологических больных, находящихся на активной противоопухолевой терапии, в эффективности вакцины, заявляет д-р Стеммер. Страх перед вероятным заражением COVID-19 может помешать таким пациентам посещать лечащего врача, ложиться в клинику для продолжения терапии или участвовать в клинических испытаниях. Поэтому больные должны быть уверены в том, что в результате вакцинации находятся под надежной защитой.

В редакционной статье, которой сопровождается данное исследование, Лав Сан (Lovе Sun), д-р медицины, профессор Пенсильванского университета (Филадельфия, США) и его коллеги согласились с тем, что серопозитивность является ключевым, но несовершенным коррелятом для оценки степени защиты от инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2. Поэтому они задались вопросом, является ли статистически значимая разница в титре IgG-антител между онкологическими пациентами и контрольной группой действительно клинически значимой, учитывая широкий диапазон медианных значений этого титра. Кроме того, рецензенты поставили вопрос: можно ли точно интерпретировать различия в значениях титра антител в условиях, когда многие пациенты, вероятно, никогда не подвергались воздействию вируса SARSCoV-2? Продолжительность защитного иммунитета, особенно у больных, получающих иммуномодулирующую терапию по поводу онкологического заболевания, является еще одним вопросом, оставшимся без ответа, отмечают д-р Л. Сан и его соавторы.

Несколько проспективных исследований иммунного ответа на вакцинацию против COVID-19, которые ведутся сейчас, должны пролить свет на проблемы безопасности и эффективности вакцинации онкологических пациентов, а также продолжительности поствакцинального иммунитета в этой группе больных.

А ЧТО В РОССИИ?

В нашей стране в течение последнего года также ведутся исследования эффективности и безопасности иммунизации онкологических пациентов отечественными вакцинами «Спутник V», «ЭпиВакКорона» и «КовиВак», результаты которых в целом аналогичны приведенным выше.

Поскольку химиотерапия, лучевая терапия и другие методы лечения в онкологии подавляют все звенья иммунной системы пациента, он утрачивает специфический поствакцинальный иммунитет, в том числе выработанный после иммунизации против коронавируса. В результате организм больного становится восприимчивым к инфекции COVID-19, риск осложнений и летальных исходов возрастает. Поэтому, с одной стороны, онкологический пациент нуждается в вакцинации против COVID-19 в большей степени, чем здоровый человек, а с другой, время для этого мероприятия должно быть правильно выбрано лечащим врачом с учетом соотношения риска и пользы.

При планировании вакцинации против COVID-19 необходимо принимать во внимание, что риск инфицирования SARS-CoV-2 и низкая эффективность вакцинации напрямую связаны с уровнем иммуносупрессии у конкретного пациента и тяжестью его онкологического заболевания. Больной с большой долей вероятности не ответит на иммунизацию, оставшись серонегативным, если уровень иммуносупрессии у него высокий. При этом опасения пациентов относительно возможности активизации онкологического заболевания (роста, распространения и метастазирования опухоли) в результате вакцинации против COVID-19 абсолютно беспочвенны и не подтверждаются ни зарубежными, ни отечественными исследованиями.

В текущем году были разработаны и постоянно обновляются рекомендации Минздрава России и отдельно — Департамента здравоохранения Москвы, определяющие в том числе порядок вакцинации онкологических пациентов против COVID-19.

Подводя итог, нужно отметить, что мнения зарубежных и отечественных специалистов о необходимости вакцинации пациентов онкологического профиля сходятся, а исследования относительно силы и продолжительности поствакцинального иммунитета у таких больных продолжаются. Об их результатах наша газета будет своевременно информировать своих читателей.

Юрий Никулин, Ирина Ковалева