Время «Х»: когда следует прекращать иммунотерапию у пациентов с меланомой?

Накопленные на сегодняшний день результаты клинических исследований иммуноонкологических препаратов
при метастатической меланоме выглядят достаточно многообещающими. У целого ряда пациентов после окончания курса иммунотерапии (ИТ) длительно сохраняется устойчивый положительный эффект. При этом ситуации, связанные с использованием этого класса противоопухолевых средств в реальной клинической практике, могут быть менее оптимистичными.

Согласно недавно опубликованным данным ретроспективного наблюдательного исследования, проведенного на базе Мемориального онкологического центра им. Слоуна– Кеттеринга (MSK) в Нью-Йорке, далеко не все больные с меланомой демонстрируют сохранение полученного полного ответа (ПО) на иммунотерапию после окончания курса лечения. Кроме того, при прогрессировании или рецидивировании опухолевого процесса на фоне прекращения терапии повторная ИТ в большинстве случаев оказалась не столь эффективной.

Исследователи проанализировали 1325 историй болезни страдающих меланомой и выделили в отдельную когорту 396 пациентов, которым проводили курс ИТ анти-PD-1 препаратами: пембролизумабом (85,9 %) или ниволумабом (14,1 %). Из этой группы у 102 (25,8 %) исследуемых до окончания лечения был достигнут полный ответ (CR, complete response). Его достижение авторы оценивали на основании разнородных показателей: данных рентгенологического изучения состояния опухолевых очагов (76 человек); критериев RECIST (58), результатов патоморфологического исследования (13), а также совокупности физикального осмотра и рентгенологических методов (13 пациентов). Средняя продолжительность лечения до достижения ПО, при констатации которого ИТ сразу прекращали, составила 9,4 мес. При медиане наблюдения 21,1 мес с момента регистрации ПО медиана общей выживаемости не была достигнута. Через 3 года 82,7 % исследуемых были живы, в том числе 72,1 % — без последующего лечения. Из 78 человек, которым терапию пришлось возобновить, 34 продолжали получать анти-PD-1 препараты, оказавшиеся эффективными лишь у 5 больных (14,7 %). В группе остальных 44 пациентов на фоне комбинации ипилимумаба и ниволумаба успех лечения отмечен только у 11 (25 % случаев). Результаты этой работы были опубликованы в Journal of Clinical Oncology в феврале 2020 г. и вызвали большой резонанс среди онкологов, занимающихся лечением меланомы.

ИССЛЕДОВАНИЯ ПРОВЕРЯЮТСЯ ПРАКТИКОЙ

Известно, что данные по эффективности лекарственного средства, полученные в крупных исследованиях высокой степени доказательности, могут значительно отличаться от результатов его применения в условиях реальной клинической практики. Один из соавторов протокола KEYNOTE-001, представившего первые достоверные результаты успешной повторной ИТ пациентов с метастатической меланомой, профессор Джеффри Вебер (Jeffrey S. Weber) из нью-йоркского Университета Лангон (Langone Health), независимый эксперт по лечению этого заболевания, прокомментировал ситуацию следующим образом: «Опубликованная статья является еще одним наглядным подтверждением того, как при отсутствии доказательных данных результаты одного отдельно взятого исследования клинической практики могут повлиять на мнение целого профессионального сообщества».

КОГДА ЛЕЧЕНИЕ МОЖНО ПРЕКРАТИТЬ

Итоги и выводы крупных рандомизированных клинических исследований KEYNOTE-001 и KEYNOTE-006 показали, что у большинства больных с меланомой, достигших полного клинического ответа, наблюдались хорошие исходы после прекращения курса ИТ. Так, в протоколе KEYNOTE-001 у 94 % (63 из 67) пациентов, имевших ПО на терапию пембролизумабом, не отмечалось прогрессирования на протяжении 30 мес после окончания лечения, при этом 2 из 4 исследуемых с рецидивирующим течением ответили на повторное введение этого препарата.

Майкл Девис (Michael A. Davies), профессор Онкологического центра им. Андерсона (M. D. Anderson, Хьюстон, Техас), также считает, что полученные сотрудниками MSK результаты не могут быть перенесены на всю популяцию больных с меланомой, получающих ИТ. Ученый указал на ряд недостатков исследования: некорректное определение критериев ПО на терапию и условий прекращения лечения анти-PD-1 препаратами. Сегодня общепризнанно, что основанием для снятия с терапии следует считать достижение подтвержденного полного ответа — после его верификации пациенту следует продолжить иммунотерапию и повторно задокументировать ПО инструментальными и морфологическими методами. Кроме того, все эксперты сходятся во мнении, что лечение меланомы иммуноонкологическими препаратами следует продолжать еще не менее 6 мес после зарегистрированного полного клинического ответа. В поддержку такого подхода можно привести и выводы международного исследования реальной клинической практики, где повышенный риск рецидива заболевания наблюдался у больных меланомой с ПО, которым после его достижения антагонисты PD-1 назначали менее 6 мес, по сравнению с получавшими лечение свыше полугода (Ann Oncol 2019; 30:1154–61).

Именно поэтому исследование, проведенное на базе центра Слоуна–Кеттеринга, имеет довольно низкую степень доказательности — не только из-за ретроспективного дизайна, но и вследствие чрезмерно ранней отмены анти-PD-1 терапии у достигших полного ответа.

Одновременно нельзя не сказать о пользе результатов обсуждаемой работы для широкой врачебной практики. Они позволяют определить некоторые объективные параметры, с помощью которых можно оценить возможность снятия с ИТ при меланоме. В частности, некоторые ученые предлагают завершать лечение, проведя 2 цикла по 12 нед от момента достижения ПО, в то время как другие полагают, что курс должен длиться не менее 1 года. Этот срок может быть сокращен для отдельных групп пациентов (пожилые, лица с сопутствующими заболеваниями и нежелательными явлениями в ответ на используемые препараты). Больным с частичным ответом целесообразно продолжать ИТ несколько дольше, поскольку время до достижения ПО в этой группе может составлять от 9 до 12 мес с начала лечения.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОЛНОГО ОТВЕТА В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Критерии оценки клинической эффективности противоопухолевых лекарственных препаратов включают соотношение ожидаемой пользы и возможного риска их назначения. Еще одним базовым показателем в онкологии служит определение объективного ответа на лечение, основанное на определении линейных размеров новообразований с помощью лучевых методов диагностики. В клинических исследованиях широко применяются международные критерии эффективности терапии солидных опухолей RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Согласно им достижение ПО констатируется на основании исчезновения всех очагов поражения, что должно быть подтверждено повторно не ранее чем через 4 нед.

В упомянутом выше исследовании полный клинический ответ определялся одновременно несколькими способами, в том числе на основании стабильного состояния опухолевого образования по рентгенологическим признакам, негативных данных биопсии (отсутствие жизнеспособных клеток меланомы). При этом ИТ прекращалась сразу же по достижении ПО на лечение. Таким образом, последний не был подтвержден ни у одного пациента.

Чтобы избежать неправильной трактовки исследовательских результатов в ходе определения полного ответа непосредственно в клинической практике, эксперты по лечению меланомы рекомендуют следовать общим подходам, базирующимся на критериях RECIST. Среди методов визуализации важнейшее место отводится компьютерной томографии (КТ), а при затруднении в интерпретации ее данных предлагается дополнительно использовать позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) для оценки метаболической активности опухолевых очагов. Полученный при ПЭТ отрицательный результат служит в этой ситуации дополнительным прогностическим показателем и может помочь подтвердить достижение ПО в отсутствие биопсии.

Важно понимать, что все сказанное может иметь достоверность и значимость только для монотерапии анти-PD-1 препаратами (пембролизумабом либо ниволумабом) при меланоме и не должно экстраполироваться на другие ингибиторы иммунных контрольных точек или на иные онкологические заболевания. Поскольку эра применения антагонистов PD-1 началась именно с меланомы, к настоящему времени можно отследить и адекватно оценить отдаленные результаты лечения этой нозологической формы. С учетом же неоднородности злокачественных новообразований и их избирательной чувствительности к ИТ вполне вероятно, что впереди целый ряд аналогичных исследований для других типов опухолей — уже с иными результатами.

https://www.medscape.com / viewarticle / 926187? src=android&ref=share