«Цистэктомия — моя любимая операция, но я буду рад, если появится возможность отказываться от нее», — отметил профессор S.Shariat. Так он подытожил новые данные о применении иммунотерапии при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря. О лечении после БЦЖ — в обзоре по обсуждению данных исследования KEYNOTE-057, представленных на ESMO

По всему миру немышечно-инвазивные формы рака мочевого пузыря ежегодно выявляются у 300 тысяч человек (Kumberbatch MGK et al, Eur Urol 2018). Наиболее агрессивные его формы — карцинома in situ, T1 и/или G3/высокая степень злокачественности, они объединены в группу высокого риска, high risk. Пациентам показана внутрипузырная терапия вакциной БЦЖ, курс применения которой в сочетании с предшествующей полноценной трансуретральной резекцией приводит к полному ответу у приблизительно 70% пациентов (Hemdan T et al, J Urol 2014). Тем не менее у 30% пациентов рецидив развивается в течение первого года, у 40% произойдет прогрессирование до мышечно-инвазивных форм, а у 20–30% в конечном счете разовьется метастатический процесс (Herr HW et al, 2015; Anastasiadis A et al,Ther Adv Urol 2012). 

Вместо цистэктомии 

«Несмотря на частую необходимость прибегать к радикальной цистэктомии как золотому стандарту лечения больных, не ответивших на терапию БЦЖ, эта операция остается технически сложной, травматичной и имеющей большую частоту осложнений», — отметил R. de Wit, представляя данные KEYNOTE-057. 

R. de Wit обратил внимание, что с недавнего времени стала ясна роль патологической активации сигнального пути PD-1 как одного из механизмов развития резистентности к БЦЖ-терапии. Кроме того, ингибиторы иммунных контрольных точек продемонстрировали свою эффективность при метастатическом уротелиальном раке, соответственно, они могут оказаться эффективными и при немышечно-инвазивном процессе. Также стали известны иммуно-опосредованные механизмы: секреция провоспалительных цитокинов, активизация цитотоксических Т-клеток и NK-клеток и др. (Zuiverloon et al, 2012). «Это обосновывает применение ингибиторов иммунных контрольных точек для лечения пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря», — отметил R. de Wit. 

В исследование 2-й фазы KEYNOTE-057 (NCT 02625961) вошли пациенты с отсутствием ответа на внутрипузырную БЦЖ-терапию после трансуретральной резекции мочевого пузыря и с невозможностью выполнения радикальной цистэктомии или отказывающиеся от нее. Пембролизумаб применялся в фиксированной дозе 200 мг 1 раз в 3 недели. Всего было включено 260 больных, которых разделили на 2 равные когорты — имеющие карциному in situ (с папиллярным компонентом или без него) и только с папиллярной уротелиальной карциномой (T1 или Ta с высокой степенью злокачественности). Первичными конечными точками были выбраны полный ответ в группе А и выживаемость без рецидива в группе В. Данные, представленные на ESMO, — промежуточный анализ по группе А. 

В когорте А (103 пациента) при медиане наблюдения 14 месяцев: треть пациентов (31,1%) еще продолжают лечение, у 71 пациента лечение прекращено. Среди причин прекращения лечения — персистирующее заболевание (32 пациента) или рецидив заболевания (27 пациентов). Докладчик обратил внимание, что под персистирующим заболеванием подразумевается сохранение опухоли в неизменном виде через 3 месяца после начала лечения. Оценка ответа опухоли проводилась через 3 месяца от начала терапии пембролизумабом: полные ответы достигнуты у 40 пациентов (38,8%), персистирующее заболевание отмечено у 47 пациентов (45,6%), а прогрессирование стадии немышечно-инвазивного РМП — у 9 (8,7%) пациентов, при этом ни у одного из них не было выявлено прогрессирование процесса до мышечно-инвазивного (Т2). При контрольном обследовании у 1 пациента было подозрение на экстравезикальное поражение, что не подтвердилось при выполнении радикальной цистэктомии. 

«Обратите внимание, что неудачей лечения признана персистенция заболевания — ни у одного больного, не ответившего на лечение, заболевание не перешло в мышечно-инвазивную или метастическую форму, — обратил внимание S.Shariat, комментируя, казалось бы, неутешительные данные об отсутствии результативности у столь значительного числа пациентов. — Это значит, что мы вовсе не потеряли окно возможностей и не упустили шанс предоставить пациенту и другое лечение, в частности — хирургическое». 

Медиана времени до полного ответа составила 12,4 (10,4–19,3) недели. У 29 пациентов (72,5%) на момент промежуточной оценки результатов исследования полный ответ сохраняется. У 10 (25,0%) пациентов после достигнутого полного ответа диагностирован рецидив немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, а одному пациенту после достижения полного ответа выполнена радикальная цистэктомия. Частота полного ответа, как уже отмечалось, составила почти 39%. Длительность полного ответа 6 месяцев≥ отмечена у 80% пациентов. «Это лучший результат, который мы когда-либо наблюдали при лечении данной категории больных, — отметил профессор S.Shariat, приглашенный в качестве эксперта для критичной оценки представленных результатов. — В описываемой когорте почти треть пациентов имели не только карциному in situ, но и папиллярный компонент, то есть биологически и клинически более агрессивное заболевание». 

Кроме того, профессор S.Shariat обратил внимание, что карцинома in situ считается медленно отвечающей опухолью (slow responder) даже в отношении применения БЦЖ терапии. Соответственно, прекращение лечения при персистирующем заболевании, вероятно, было преждевременным. «В данном протоколе при персистирующем заболевании лечение не было продолжено из-за опасения упустить окно возможностей, но я думаю, что при более длительном курсе терапии пембролизумабом часть пациентов ответила бы на лечение отсрочено», — сказал он. 

Нежелательные явления 3-й и более степени зарегистрированы у четверти пациентов (26,2%), из них у половины — ассоциированные с терапией; только 5 больных прекратили терапию в связи с ассоциированными с лечением нежелательными явлениями, которые характерны для всей группы ингибиторов иммунных контрольных точек, — кожный зуд, сыпь, гипертиреоз, пневмонит, колит. Однако профессор S.Shariat отметил, что применение пембролизумаба нельзя считать более токсичным или опасным, чем проведение хирургического лечения, — число ассоциированных с терапией нежелательных явлений сопоставимо при радикальной цистэктомии (64%, из них 13% — 3–5-й степени) и ингибиторов контрольных точек иммунитета (63% и 13% соответственно) (Shabsigh et al, Eur Urol 2009). 

Радикальная цистэктомия — избыточное лечение для многих пациентов, давно назрела потребность в альтернативных подходах. Применение ингибиторов иммунных контрольных точек не компрометирует возможность последующего хирургического лечения, и это является одним из основных условий введения органосохраняющих опций лечения рака мочевого пузыря в клиническую практику. 

Подводя итоги, R. de Wit отметил, что лечение пембролизумабом достаточно безопасно и, по предварительным данным, может рассматриваться как альтернатива радикальному хирургическому лечению, что ждет своего подтверждения в исследовании 3-й фазы KEYNOTE-676, спланированного как сравнение пембролизумаба и БЦЖ-терапии у пациентов с персистирующим/рецидивным процессом после индукционного курса внутрипузырной иммунотерапии при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря высокого риска.

Достоинства и недостатки

«Исследование KEYNOTE-057 — первое, в котором использованы правильные дефиниции адекватной предшествующей БЦЖ-терапии и применены верные критерии в отношении пациентов, не ответивших на БЦЖ-терапию», — отметил профессор S.Shariat. Так, адекватной БЦЖ-терапией в данном исследовании был индукционный курс из 6 еженедельных инстилляций и минимум 3 инстилляций поддерживающего курса. «Если вы посмотрите на предшествующие клинические исследования и накопленные данные, то вы обнаружите, что многие даже не получали адекватной БЦЖ-терапии», — отметил S.Shariat.

Критериями БЦЖ-рефрактерности в данном исследовании стало прогрессирование в течение 3 месяцев после адекватной БЦЖ-индукции или персистенция немышечно-инвазивного рака высокого риска в течение 6 месяцев после адекватной БЦЖ-терапии. А рецидивом было признано появление немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря после полной регрессии, достигнутой в течение 6 месяцев после адекватной БЦЖ-терапии. Соответственно, пациентами, не отвечающими на БЦЖ-терапию, считались больные с рефрактерностью к терапии и с рецидивом заболевания в течение 6 месяцев после последней инстилляции (Kamat et al., J Clin Oncol 2017).

«Хочу обратить внимание, что в предшествующих протоколах к пациентам, не отвечающим на терапию БЦЖ, причислялись и те, кто просто не переносил ее, что с клинической и биологической точки зрения не говорит о наличии агрессивного заболевания или резистентности», — подчеркнул профессор S.Shariat, назвав отмеченные критерии отбора пациентов сильными сторонами исследования.

Слабой стороной протокола профессор S.Shariat назвал отсутствие группы сравнения. Однако он сразу же отметил, что такой дизайн можно считать позволительным, так как неэтично проводить сравнение с плацебо или хирургическим лечением.

Кроме того, возможно наличие искажения результатов диагностики, так как не было использовано усиленной оптической визуализации Hexvix или NBI, которые, по словам профессора S.Shariat, могут увеличить выявление карциномы in situ до 30%. Также эксперт отметил, что в основном в исследование были включены пациенты, отказавшиеся от хирургического лечения, но все Монотерапия таргетами — эпоха же подходящие для него. «Это группа больных со статусом ECOG 0–1 — то есть более благоприятная когорта, в которой могут быть менее выражены нежелательные явления, — сказал профессор S.Shariat. — Но это клиническая реальность — относительно здоровые люди чаще отказываются от цистэктомии».

Время сохранять?

Пришло ли время сохранять мочевой пузырь? Однозначно — да, уверены эксперты ESMO. Профессор S.Shariat признал, что радикальная цистэктомия — избыточное лечение для многих пациентов, и потребность в альтернативных подходах давно назрела. Исследования по иммунобиологии рака мочевого пузыря подтверждают целесообразность применения именно иммуноонкологического подхода. Так, если до проведения внутрипузырной БЦЖ-терапии при карциноме in situ экспрессия PD-L1 отмечается у 5% пациентов, то у этих же больных с рецидивом после введений БЦЖ она повышается в 15–20 раз, с более выраженной экспрессией в индуцированной терапией грануломатозной ткани (Inman et al, Cancer 2007).

Это коррелирует с гиперэкспрессией PD-1 на инфильтрирующих опухоль лимфоцитах (tumor infiltrating lymphocytes, TILs) (Boorjian et al, Clin Cancer Res 2008). Важным моментом, определяющим подход, представленный в исследовании KEYNOTE 057, является то, что после внутрипузырной БЦЖ-терапии пациенты имеют крайне высокий уровень экспрессии PD-L1: CPS>10 (combined positive score) — у 37,9% пациентов. Более того, распространенность экспрессии PD-1 после БЦЖ-рецидива детектируется в 67% опухолей (Fukomoto et al, J Surg Oncol 2018).

При применении иммуноонкологического подхода практически отсутствует риск упустить время максимальной эффективности цистэктомии — ни в одном случае опухоль не спрогрессировала до мышечно-инвазивной. Важно и то, что иммуноонкологический вариант не осложняет проведение возможного последующего хирургического лечения. «Например, для ряда пациентов может быть применима лучевая терапия, и она остается прекрасной возможностью, но после нее вы можете забыть о возможности сформировать неоцистис, — подчеркнул профессор S.Shariat. — По всей видимости, применение ингибиторов иммунных контрольных точек не компрометирует возможность последующего хирургического лечения, и это является одним из основных условий введения органосохраняющих опций лечения рака мочевого пузыря в клиническую практику».

Оба докладчика единогласно отметили, что терапия пембролизумабом при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря высокого риска — это лечение, переносимое легче, чем цистэктомия; не опаснее хирургического лечения, и оно достаточно эффективно: об этом говорят данные авторов как KEYNOTE-057, так и ранее представленного исследования PURE-01. Станет ли данный под- ход стандартом — вопрос, на который будет дан ответ в ближайшее время — после получения более зрелых данных KEYNOTE-057 и результатов уже начатого протокола KEYNOTE-676, в котором пембролизумаб будет использоваться в комбинации с БЦЖ-терапией.

Кроме того, на сайте clinicaltrials.gov уже зарегистрированы исследования по применению при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря других ингибиторов PD-1/PD-L1: атезолизумаба, ниволумаба и дурвалумаба.