Альфа-терапия — не паллиативное лечение и не последняя возможность помочь больному. О новых данных и экспертных мнениях в противовес ограничениям ESMO и EMA, а также о доступности этого вида терапии в России — в актуальном обзоре специально для УС.

Ровно год назад ESMO ограничило применение хлорида Ra-223 — единственного альфаэмиттера, предназначенного для пациентов с костными метастазами. По мнению членов организации, препарат может быть использован только после проведения 2 предшествующих линий терапии или же в случае отсутствия возможности получать иное лечение. Кроме того, в материалах ESMO были отмечены ограничения на применение хлорида Ra-223 в комбинации с любыми препаратами системной терапии, кроме аналогов ЛГРГ, и отсутствие рекомендаций применять радиофармпрепарат (РФП) у пациентов без костных болей и при наличии немногочисленных метастазов остеобластического типа.

«Мощь нуля»

Подобные рекомендательные новшества были связаны с результатами исследования ERA-223, досрочно завершенного в ноябре 2017 года из-за более высокой частоты переломов в группе получавших абиратерона ацетат в сочетании с хлоридом Ra-223 и, соответственно, опасений возможного снижения показателя общей выживаемости. 

Аналогичное решение EMA вызвало критику медицинского научного сообщества: перемещение препарата на 3 линию терапии и запрет на большинство комбинаций с его включением ограничивает возможности и сужает окно терапевтических опций. И хотя основной мотив внесенных изменений — это максимальное соблюдение интересов пациентов, все же многие эксперты согласились с тем, что подобные меры принесут больше вреда, чем пользы. 

Более детальный анализ результатов ERA-223, представленный практически сразу же после принятия ограничительных мер, показал, что общий рост числа повреждений костной системы происходит вовсе не за счет патологических переломов. Вероятнее всего, что увеличение случаев переломов во многом является следствием снижения плотности костной ткани под действием преднизолона. «Более детализированные результаты показывают необходимость использования остеомодифицирующих агентов у пациентов с костными метастазами и не исключают возможность применения хлорида Ra-223 вместе с другими препаратами, в том числе с ингибиторами андрогенового сигнального пути», — отметил проф. B. Tombal, рассматривая подгрупповые данные протоколов ERA-223. 

Подтверждением этой точки зрения стало исследование PEACE III, представленное в текущем году на конгрессе ASCO. В нем пациенты принимали энзалутамид в комбинации с хлоридом Ra-223 либо в монорежиме, при этом как в сочетании с остеомодифицирующими агентами (ОМА), так и без них. При обязательном применении ОМА (золедроновой кислоты или деносумаба) риск переломов стремится к нулю. «Результаты ERA-223 и ограничения EMA вызвали колоссальное давление на возможность одновременного применения энзалутамида с хлоридом Ra-223, и у нас не было аргументов, чтобы противостоять этой позиции административных органов. Я называю эти данные мощью нуля, — заявил д-р Tombal, подводя итоги по протоколам PEACE III. — И, честно говоря, в полученной взаимосвязи нет чего-то удивительного или нового: остеомодифицирующие агенты входят во все профессиональные рекомендации и являются обязательным условием предупреждения костных осложнений, связанных с раком предстательной железы».

Резерв для боли 

Хлорид Ra-223 хорошо сочетается с ОМА и должен быть использован вместе с ними. Как отмечено в исследованиях PEACE III и подгрупповом анализе ERA-223, вероятность переломов снижается при назначении золедроновой кислоты и деносумаба, причем последний имеет большую эффективность. Оба препарата  уменьшают число переломов и компрессий спинного мозга, хотя доказательств быстрого обезболивающего эффекта при использовании этих ОМА нет. 

Оптимальная последовательность назначения указанных лекарственных средств пока остается невыясненной, однако они совершенно точно могут использоваться для профилактики переломов у пациентов, получающих альфа-терапию. Эмпирически отмечается, что начинать прием остеопротекторов следует за месяц до введения первой дозы хлорида Ra-223. 

«В большинстве рекомендаций хлорид Ra-223 зарезервирован для больных с симптомными метастазами в кости», — подчеркивает проф. Б. Я. Алексеев. Однако сейчас специалисты предлагают расширить круг лиц, которым рекомендован данный РФП, в том числе за счет тех, кто субъективно испытывает болевой синдром, не получая при этом регулярной обезболивающей терапии. Более того, если человек вынужден ограничивать свою нормальную активность для того, чтобы избежать боли, он также должен быть признан пациентом с активной симптоматикой и иметь возможность начать альфа-терапию. На прошедших в текущем году конгрессах были также озвучены предложения расширить критерии понятия «симптомный пациент» и считать таковыми субъективно не страдающих от болевого синдрома, но демонстрирующих убедительный прогресс заболевания при инструментальных методах исследования. 

Эксперты отмечают, что наличие «симптомных» костных очагов — довольно спорный критерий для начала альфа-терапии. Проявление самих симптомов довольно вариативно. Помимо этого, и в регистрационном исследовании хлорид Ra-223 значимо увеличивал общую выживаемость как при минимальных симптомах, так и при интенсивной боли. В исследовании раннего доступа пациенты без признаков костных метастазов и больные с низкой интенсивностью боли демонстрировали достоверное преимущество в общей выживаемости по сравнению с имевшими выраженные болевые ощущения в костях. «Чтобы начать альфа-терапию, не надо ждать боли», — подытоживает проф. B. Tombal.

Ключевые тезисы 

На сегодняшний день мировое научное сообщество актуализирует следующие клинически значимые моменты:

1. Есть основания для применения хлорида Ra-223 на более ранних этапах лечения, что может дать пациенту дополнительные преимущества в борьбе с болезнью до появления висцеральных метастазов.

2. Необходимо расширить список лиц, которым рекомендован хлорид Ra-223, поскольку выраженная симптоматика — это не только постоянные боли, требующие приема анальгетиков, но и радиологическая прогрессия с ограничением возможностей пациента.

3. Более раннее начало альфа-терапии в сочетании с другими препаратами и ОМА не оказывает существенного влияния на выраженность побочных эффектов, улучшая при этом прогноз заболевания.

4. Для предотвращения нежелательных скелетных проявлений необходимо рациональное применение бисфосфонатов или деносумаба.

Оптимальная последовательность

 Хлорид Ra-223 рекомендован пациентам с костными метастазами при отсутствии висцеральных метастатических поражений. В случае значительной распространенности заболевания, тотального поражения скелета и крупных метастазов эффективность препарата снижается. Это объясняется очень коротким пробегом альфа-частиц, что, с другой стороны, обеспечивает его безопасность для пациента и препятствует повреждению костного мозга. 

Профессор Kurt Miller из клиники Шарите (Берлин) в беседе с УС поддержал тенденцию более раннего начала альфа-терапии. «Чем ранее мы начинаем лечение, тем меньше метастатическая нагрузка, выше вероятность успеха и возможность ожидать более впечатляющих результатов», — отметил он. Несмотря на отсутствие данных об оптимальной очередности назначения препаратов и наличие различных вариантов, эксперты приводят ряд аргументов в пользу раннего использования альфа-терапии. Основной из них — это утрата возможности применить препарат на более поздней стадии. «Откладывая назначение хлорида Ra-223, можно ожидать появления висцеральных метастазов, что станет противопоказанием для его применения, — отмечает проф. Б. Я. Алексеев. — То есть необходимо использовать возможности так называемого терапевтического окна — времени до появления висцеральных метастазов, что является естественным исходом прогрессирования заболевания». 

Не следует забывать, что главная цель назначения хлорида Ra-223 — увеличение выживаемости, а не уменьшение симптомов костных метастазов. Так, д-р Phillip J. Koo в 2016 году в интервью изданию Targeted Oncology отметил, что среди онкологов широко распространено ошибочное мнение о применении радионуклидов, включая хлорид Ra-223, как об исключительно паллиативной терапии. «Онкологи должны признавать тот факт, что данный препарат — не просто вариант паллиативного лечения; он увеличивает общую выживаемость», — подчеркнул эксперт, говоря о хлориде Ra-223. Влияние на общую выживаемость — ключевая, отличающая его от других РФП особенность. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы ALSYMPCA медиана общей выживаемости больных составила 14,9 и 11,3 месяцев в группах хлорида Ra-223 и плацебо соответственно. Преимущество наблюдалось вне зависимости от предшествующего применения доцетаксела: у исследуемых, прежде получавших его, медиана общей выживаемости была увеличена на 3,1 месяца, а в группе хемонаивных пациентов — на 4,6 ме - сяцев. 

До сих пор в массовом сознании применение остеотропных РФП на основе самария (Sm-153) или стронция (Sr-89) связывается с миелосупрессией, к этой группе причисляют и хлорид Ra-223. «Я полагаю, что это самая большая проблема, связанная с хлоридом Ra-223, — его причисляют к группе препаратов, к которой он на самом деле не относится», — сказал д-р Phillip J. Koo, обращая внимание на то, что миелотоксичность хлорида Ra-223 многократно ниже по сравнению с любым из РФП, имеющихся в арсенале онкологов и применяющихся ныне для лечения больных с множественными метастазами в кости. 

Проф. B. Tombal замечает, что неверным будет восприятие хлорида Ra-223 как варианта последнего лечения. При применении хлорида Ra-223 обычно удается добиться стабилизации патологического процесса в костной системе независимо от уровня ПСА. Описаны случаи выраженного противоопухолевого эффекта даже в ситуации распространенного поражения скелета и костного мозга. Так, зафиксирован случай лечения пациента с анемией и тромбоцитопенией, вызванными прогрессированием рака предстательной железы с многочисленными костными метастазами. Терапия хлоридом Ra-223 привела к выраженному противоопухолевому эффекту, в том числе и в костном мозге, в результате чего произошло не снижение количества тромбоцитов и уровня гемоглобина, а, наоборот, восстановление показателей крови. Интересно, что данное клиническое наблюдение зафиксировано у пациента, получившего лечение хлоридом Ra-223 в первой линии терапии кастрационно-резистентного рака предстательной железы. Уже после 2 введений РФП наблюдался выраженный эффект в виде снижения уровня ПСА и активности щелочной фосфатазы (маркера костных метастазов), восстановления показателей крови. В дальнейшем при проведении контрольной сцинтиграфии скелета была выявлена регрессия большинства патологических очагов в костях. Этот эффект был стойким и подарил пациенту несколько лет активной жизни без признаков прогрессирования болезни. Описанный случай является скорее уникальным, чем обычным, но очевидно, что вероятность развития подобных исходов тем выше, чем раньше происходит назначение хлорида Ra-223, поскольку со временем опухоль приобретает все более злокачественный характер; появляются внекостные очаги, метастазы в лимфоузлы, местные рецидивы, что в значительной степени снижает эффективность лечения остеотропными препаратами. Следует отметить, что раннее использование РФП не влияет на дальнейшие возможности ХТ — это показано в исследовании ALSYMPCA. Напротив, последняя, проведенная до альфатерапии, увеличивает риск развития тромбоцитопении II–IV степени тяжести и может снижать шансы благополучного завершения полного терапевтического курса. 

«Начало применения абиратерона и энзалутамида сдвигается на все более ранние стадии, — отметил в беседе с УС проф. B. Tombal. — Выглядит оптимальным последующее назначение химиотерапии, однако если пациент не подходит для ее проведения и имеет лишь костные метастазы, то должен быть использован хлорид Ra-223. Учитывая, что в основном больные относятся к старшей возрастной группе, кандидатов для прохождения альфа-терапии будет становиться только больше». 

Помимо этого, хлорид Ra-223 может рассматриваться как альтернатива одному из ингибиторов андрогенового сигнального пути (абиратерону или энзалутамиду) — существенное различие механизмов действия позволяет предположить отсутствие перекрестной резистентности.

Рис. 1. Схема действия радия-223 на метастазы в костях

Заключение

Появление хлорида Ra-223 онкологи называют ренессансом системной радиотерапии: альфа-частицы имеют высокую линейную передачу энергии (5–8 МэВ) и низкую проникающую способность (дистанция пробега в ткани <100 мкм), оказывают выраженное цитотоксическое действие, связанное с индуцированием двухцепочечных разрывов ДНК, и при этом не вызывают значимой гематологической токсичности. Это первый метод таргетного лечения метастазов в кости, увеличивший общую выживаемость и не влияющий на риск гематологических осложнений при дальнейшем проведении ХТ. 

И хотя в Европе были введены ограничения, на лечебную практику они не повлияли. По словам проф. B. Tombal, влияние нововведений EMA и ESMO на клиническую практику оказалось на деле минимальным: «Хлорид Ra-223 занял свою нишу прежде, чем появились ограничения», — заметил эксперт. 

Что касается других регуляторных органов, то и FDA в США, и CADTH в Канаде, и аналогичная им организация в Японии (Агентство по фармацевтическим препаратам и медицинским устройствам, PMDA), изучив результаты ERA-223, приняли решение не изменять протоколы использования хлорида Ra-223. В нашей стране также не было введено ограничений по применению этого РФП. Однако российские пациенты и врачи оказались заложниками ситуации, описанной д-ром Phillip J. Koo: ввиду своей принадлежности к радионуклидам хлорид Ra-223 в отечественной системе здравоохранения оказался среди препаратов, к которым он не относится, — бета-эмиттеров (Sm-153 и Sr-89). При этом стоимость альфа-терапии значительно выше стоимости применявшейся ранее системной лучевой терапии с использованием бета-эмиттеров, финансирование же осталось неизменным и одинаковым независимо от выбора РФП. Соответственно, и получить данный препарат в рамках государственных гарантий оказалось практически невозможным, даже несмотря на то что в текущем году в РФ лицензии на проведение альфа-терапии имеют 15 центров, а еще 16 учреждений готовятся получить их к окончанию текущего года. Экспертное сообщество уже направило соответствующие документы в Минздрав для поиска решений, которые позволят говорить о возможности применения хлорида Ra-223 отнюдь не гипотетически.