Не успели отшуметь дебаты, связанные с исследованием SONIA, воспринятым многими коллегами как однозначное доказательство возможности безболезненно переместить ингибиторы CDK4/6 во вторую линию терапии распространенного люминального HER2-негативного рака молочнойжелезы (мРМЖ), как вдруг беда (или радость, кому как) пришла откуда не ждали — от немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), опухоли, которая, в отличие от люминального мРМЖ, вряд ли воспринимается как способная простить неоптимальный выбор первой линии лечения.

Но факт остается фактом: если идти в фарватере тех, кто воспринял исследование SONIA как руководство к действию, то исследование APPLE (яблоко) ставит под сомнение целесообразность использования осимертиниба в качестве первой линии лечения НМРЛ с активирующими мутациями в гене EGFR. И так как речь идет не о конкретном исследовании (паре исследований), а, как нам кажется, о нарождающейся тенденции, напомним предысторию вопроса.

КАК ЭТО БЫЛО

Итак, про SONIA. После публикации результатов исследований MONALESSA-2, 3 и 7, показавших увеличение общей выживаемости при использовании рибоциклиба в качестве первой линии терапии люминального мРМЖ, алгоритм использования ингибиторов CDK4/6 казался абсолютно понятным. Ведь мы привыкли, что любой вариант терапии, доказанно продлевающий жизнь больных, необходимо помещать в первую линию, даже если эти препараты хорошо работают и в последующих линиях. А значит, рибоциклиб (для тех, кто считает, что класс-эффекта у ингибиторов CDK4/6 нет) или любой из CDK4/6 (для тех, кто так не считает) — оптимальное лечение первой линии. Это наша рутинная практика, то есть такое же решение мы принимаем для всех препаратов, показавших увеличение общей выживаемости (ОВ) при их использовании в первой линии. И до недавнего времени вряд ли кому-то пришло бы в голову переместить трастузумаб при HER2+ РМЖ или алектиниб при ALK+ НМРЛ во вторую линию, несмотря на то что и там они тоже показали свою эффективность.

Но тут «пришла» SONIA. Исследование, организованное для ответа на вопрос: что произойдет, если все пациенты контрольной группы (т.е. начавшие лечение с монотерапии ингибиторами ароматазы) получат ингибиторы CDK4/6 после прогрессирования? Это было основным отличием SONIA от регистрационных исследований CDK4/6 в качестве первой линии терапии (и вообще от большинства регистрационных исследований в онкологии). В таких исследованиях пациентки из контрольной группы могли получить CDK4/6 после прогрессии, но многие так и не получили их во второй и даже последующих линиях лечения. В SONIA же был стопроцентный перекрест — все пациенты из контрольной группы, начавшие лечение только ингибиторами ароматазы, после прогрессии получали терапию одним из ингибиторов CDK4/6 по выбору врача.

Результат исследования оказался обескураживающим. Да, выживаемость без прогрессирования (ВБП) на первой линии лечения больных, получавших ингибиторы CDK4/6, была ожидаемо выше, чем в контрольной группе, получавшей только ингибиторы ароматазы. Но вот ВБП-2 (суммарное время от начала первой линии до прогрессирования на второй линии) оказалась абсолютно идентичной в обеих группах. Наиболее практически значимым явилось то, что и в отношении общей выживаемости не было обнаружено различий между группами, получившими комбинации с ингибиторами CDK4/6 в качестве первой или второй линии лечения. При этом длительность использования ингибиторов CDK4/6 в контрольной группе была значимо меньше (как и почти всегда во второй линии), как и абсолютное число нежелательных явлений >3-й степени.

Из этого был сделан вывод: если при переносе ингибиторов CDK4/6 во вторую линию ВБП-2 и ОВ одинаковы, а время использования (а значит, и цена терапии, и токсичность) меньше, то там этим препаратам и место. Этот вывод был активно поддержан многими коллегами, особенно занимающимися не только лечением РМЖ, так как он выглядел как возможность высвободить ресурсы на что-то более полезное (например, на тот же НМРЛ, где уж точно адекватная терапия первой линии является жизнеспасающей). Увы, даже приведенные аргументы о некоторых проблемах с дизайном SONIA не имели особого успеха. Но, как оказалось, SONIA открыла дорогу другим подобным исследованиям. И раз уж мы сказали «а», то нужно думать, что говорить дальше.

ЯБЛОКО ОТ ЯБЛОНИ

Итак, исследование APPLE. Сразу оговоримся, что оно гораздо меньше по объему, чем SONIA, и не ставило основной целью сравнение двух разных вариантов лечения. Его первичной задачей было выявить целесообразность мониторинга развития мутации Т790М, обусловливающей резистентность к ингибиторам EGFR первого поколения (гефитиниб), при помощи анализа циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК). В исследовании было 3 группы пациентов, которые согласно рандомизации 1:1:1 получали терапию первой линии осимертинибом (группа А), гефитинибом с переходом на осимертиниб по факту выявления мутации Т790М в цоДНК или радиологической прогрессии по RECIST — в зависимости от того, что наступит раньше (группа В), и инициальную терапию гефитинибом с переходом на осимертиниб по факту радиологической прогрессии (группа С).

Исследование достигло первичной цели, показав, что при использовании анализа цоДНК удается раньше перейти на терапию второй линии осимертинибом и что больше пациентов удерживают эффект к 18 месяцам терапии. Однако, как легко заметить, в этой работе были два варианта лечения, сильно напоминающих исследование SONIA: основная группа, исходно получавшая осимертиниб с переходом на альтернативную терапию на усмотрение врача после прогрессии (группа А, n = 53), и группы B и C (n = 103), в которых лечение начиналось с гефитиниба, а после прогрессии происходил перекрест — больным в плановом порядке назначался осимертиниб. Хотя в исследовании APPLE лишь 80 % больных получили осимертиниб в качестве последующей терапии, это было значимо больше, чем 47 % больных контрольной группы, получивших осимертиниб после прогрессии на гефитинибе в регистрационном исследовании. Но, увы (или ура), как и в исследовании SONIA, этого хватило для того, чтобы между группами не было выявлено статистически (и клинически) значимых различий в ОВ.

Да, данное исследование нельзя назвать точной копией SONIA по многим причинам. Вопрос последовательности терапии не был первичной конечной точкой исследования APPLE, оно было значимо меньше по числу включенных больных, чем SONIA, не все больные контрольной группы получили осимертиниб после прогрессирования. Были и различия в медицинской составляющей результатов. Так, несмотря на равенство в ОВ, за период наблюдения в рамках исследования пациенты из групп В/С, начавшие терапию с гефитиниба, статистически значимо чаще сталкивались с развитием прогрессирования в центральной нервной системе (ЦНС), чем больные из группы А, получившие осимертиниб инициально. Однако, что интересно, в отличие от SONIA, где применение CDK4/6 в качестве второй линии лечения было значимо короче, чем инициальная терапия этими же препаратами, в APPLE ВБП на осимертинибе была как минимум одинакова вне зависимости от того, применялся он в первой или второй линии лечения, хотя в числовом выражении ВБП во второй линии была даже больше (см. рис). Получается, что начало лечения с гефитиниба позволяло пациентам дольше оставаться на таргетной терапии без перехода на химиотерапию, хоть и ценой большего шанса на прогрессирование в ЦНС.

Однако, повторимся, смысл этой заметки не в том, чтобы поставить под сомнение необходимость использования осимертиниба в качестве первой линии лечения (хотя, возможно, об этом и стоит задуматься). Работы подобного рода открывают дискуссию о том, что произойдет, если в регистрационных исследованиях будет полный перекрест. И что же нам делать с ранее проведенными исследованиями инновационных препаратов? Готовы ли мы проверить этот подход на трастузумабе, пертузумабе, T-DM1, алектинибе, ингибиторах контрольных точек и PARP-ингибиторах? Что будет, если 100 % больных смогут получить их после прогрессирования на менее инновационной терапии первой линии?

Материал опубликован с разрешения редакции сайта Российского общества клинической онкологии (RUSSCO) RosOncoWeb, где вышел в рубрике «Новости онкологии» 22.03.2024: https://rosoncoweb.ru/news/oncology/2024/03/22