Всемирная организация здравоохранения объявила ожирение пандемией ХХI века. По данным 2416 популяционных исследований с измерениями роста и веса у 128,9 млн участников от 5 лет и старше, распространенность ожирения во всем мире выросла с 0,7 до 5,6 % среди девочек и с 0,9 до 7,8 % среди мальчиков с 1975 по 2016 год соответственно. С таким положением дел нельзя мириться!

ОПАСНАЯ СВЯЗЬ 

По результатам анализа данных форм федерального статистического наблюдения (ФФСН) за 2020–2022 годы в расчете на 100 тыс. населения соответствующего возраста прослеживается тенденция к увеличению распространенности ожирения у детей 10–17 лет (рис.). 

Ожирение тесно связано с развитием метаболического синдрома, одним из проявлений которого и является первичная жировая болезнь печени (ЖБП). ЖБП, ассоциированная с метаболической дисфункцией (метаболически ассоциированная жировая болезнь печени, МАЖБП),— наиболее часто встречающаяся хроническая патология данного органа у взрослых и детей, чья распространенность увеличивается параллельно с эпидемией ожирения во всем мире. 

Глобальная распространенность МАЖБП (около 25 %) дополнительно возрастает при сахарном диабете (СД) 2 типа (50 %), ожирении (30–76 %) и патологическом ожирении (до 90 %). А число случаев стеатогепатита у детей с ожирением составляет 12–26 %. По результатам аутопсии неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) была обнаружена у 13 % пациентов от 2 до 19 лет, и эта цифра увеличивалась с возрастом (от 0,7 % у детей от 2 до 4 лет до 17,3 % у подростков от 15 до 19 лет). МАЖБП выявлялась у 38 % детей с ожирением (по данным аутопсии). Незаслуженно мало внимания уделяется диагностике МАЖБП у пациентов с нормальным индексом массы тела (ИМТ, «худая» МАЖБП), хотя последствия этой формы болезни печени такие же серьезные, как и при ожирении— высокая вероятность прогрессирования вплоть до развития цирроза и рака печени. У детей проблема МАЖБП при отсутствии ожирения не изучена. 

МАЖБП может быть диагностирована при наличии одного их трех диагностических критериев: 

• избыточная масса тела и ожирение; 
• СД 2 типа; 
• метаболическая дисрегуляция, а именно инсулинорезистентность (ИР), дислипидемия. 

РАЗБЕРЕМСЯ В ТЕРМИНАХ 

Ранее в медицинской литературе активно использовался диагноз НАЖБП, ее критерием служило избыточное накопление жира в более чем 5 % гепатоцитов, по данным гистологического анализа или магнитно-резонансной томографии (МРТ). НАЖБ была диагнозом исключения вторичных причин стеатоза печени (алкоголь, лекарства, вирусные инфекции и др.). 

МАЖБП является вариантом НАЖБП и печеночным проявлением метаболического синдрома. У больных МАЖБП отмечаются более высокие показатели ИР, окислительного стресса, систолического артериального давления и липидных показателей риска сердечно-сосудистых заболеваний. МАЖБП включает широкий спектр состояний: от жировой дистрофии печени, которая обычно имеет доброкачественное непрогрессирующее клиническое течение, до неалкогольного стеатогепатита (в 20 % случаев) с разной степенью фиброза печени, который может прогрессировать вплоть до цирроза — терминальной стадии заболевания печени или ее карциномы в более старшем возрасте. 

Среди гипотез о патогенезе МАЖБП наиболее популярна концепция множественных ударов по печени посредством взаимодействия неблагоприятных генетических, экологических и индивидуальных факторов. Речь идет о взаимовлиянии ферментных систем печени, кишечника, поджелудочной железы, развитии системного воспаления. Основным ударом считается накопление в гепатоцитах на фоне ИР липотоксических веществ — свободных жирных кислот (СЖК), триглицеридов (ТГ), лизофосфатидилхолина (ЛФХ), церамидов и свободного холестерина (СХ). При этом выделяют три основных механизма накопления липидов в печени: 

• • поступление в печень СЖК в результате липолиза ТГ в адипоцитах жировой ткани (что составляет около 60 % общего количества СЖК в печени). Этот процесс происходит под контролем инсулина, поэтому ИР служит потенциально опасным предиктором прогрессирования МАЖБП до стеатогепатита и фиброза печени; 
• • липогенез de novo (de novo lipogenesis, DNL)—образование СЖК из пищевых сахаров (сахароза, фруктоза), таким путем синтезируется около 25 % СЖК в печени; 
• • поступление ЖК с пищей составляет около 15 % всего количества СЖК в печени. 

В гепатоците СЖК в норме подвергаются β-окислению до ацетил-КоА, присоединяясь к циклу трикарбоновых кислот с образованием АТФ. Часть СЖК этерифицируется до ТГ с последующим переходом в липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП). Если возможности превращения СЖК через эти метаболические пути исчерпаны, они начинают накапливаться в гепатоците, проявляя липотоксичность. Избыток СЖК при недостаточном их удалении через реакции бета-окисления или образования ТГ приводит к митохондриальной дисфункции, окислительному стрессу, выработке активных форм кислорода (АФК), гибели гепатоцитов (апоптоз, асептический некроз), активации инфламмасомы как части врожденного иммунитета, привлечению иммунных клеток, высвобождению цитокинов—интерлейкинов (ИЛ-6, -10), фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), гибели гепатоцитов, активации клеток Купфера, звездчатых клеток, развитию фиброза печени. Нарушение регуляции цитокинов и адипокинов может способствовать развитию ИР и МАЖБП. Выяснилось, что по мере увеличения степени стеатоза печени у детей повышается уровень лептина, оментина-1 и снижается уровень адипонектина. 

К потенциальным мишеням липотоксичности относят также жировую ткань, скелетные мышцы, сердце, островки поджелудочной железы, определенные области головного мозга (в основном гиппокамп, мозжечок, гипоталамус), кишечную микробиоту. 

Учитывая, что МАЖБП чаще всего протекает бессимптомно или с неспецифическими жалобами (слабость, повышенная утомляемость), для ее диагностики необходимы лабораторно-инструментальные методы, позволяющие визуализировать структуру паренхимы печени, степень накопления жира, активность воспаления при стеатогепатите, степень фиброза, а также оценить метаболический фон (ИР, дислипидемия), на котором развилась МАЖБП. «Золотым стандартом» диагностики МАЖБП считается биопсия печени, но это инвазивная процедура с высокой вероятностью осложнений. Поэтому в последнее время предлагаются неинвазивные методы оценки стеатоза и фиброза печени, а именно ее эластография, математические методики расчета степени фиброза и стеатоза органа с учетом биохимических параметров (АЛТ, АСТ, ГГТ, аполипопротеин А1, гаптоглобин и др.). Применение этих методик в педиатрической практике затруднительно ввиду отсутствия норм для детей. 

В последнее время уделяется большое внимание соотношению адипокинов — биологически активных веществ, выделяемых адипоцитами. В частности, у взрослых пациентов с «худой» МАЖБП было доказано, что соотношение «адипонектин — лептин» связано с тяжестью стеатоза и оказывается предиктором МАЖБП. 

ПАРТИЯ КИШЕНИКА 

Роль кишечника в патогенезе МАЖБП многопланова: 

• переваривание и всасывание жиров и углеводов; 
• участие кишечной микробиоты в дополнительном извлечении энергии из поступающей пищи;
• всасывание провоспалительных продуктов метаболизма и компонентов клеточной стенки кишечных бактерий — микробно-ассоциированные молекулярные паттерны (МАМП) или патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (ПАМП); 
• транслокация кишечной микробиоты по системе воротной вены и лимфогенно в печень при повышенной проницаемости кишечного барьера на фоне дисбиоза кишечника с последующей активацией иммунных клеток. 

Взаимосвязь печени и кишечника очевидна. Около 75 % кровоснабжения первой поступает непосредственно из второго через воротную вену. Эта кровь приносит всосавшиеся экзотоксины, антигены внешних патогенов, микроорганизмы. При этом печень работает как фильтр, орган детоксикации и иммунной защиты на пути крови и лимфы, оттекающих от кишечника—наиболее обширной зоны соприкосновения между внешней и внутренней средой макроорганизма. 

НИКАКИХ ТАБЛЕТОК! 

Подходы к терапии МАЖБП должны быть патогенетически обоснованными. Северо-Американское общество детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (NASPGHAN) не рекомендует использовать медикаментозную терапию для лечения МАЖБП. 

Высокий уровень доказательности имеют диета и физическая активность. Потеря веса более 5 % необходима для уменьшения содержания жира в печени, 7–10 %— для снижения воспаления и более 10 %— для влияния на фиброз, хотя даже менее значительное похудание ассоциировано с положительным эффектом. При этом в ряде исследований у детей описана эффективность препарата урсодезоксихолевой кислоты, комбинации аскорбиновой кислоты + витамина Е/3-полиненасыщенных жирных кислот, пробиотика Lactobacillus rhamnosus GG, синбиотиков. 

Таким образом, проблема МАЖБП у детей актуальна как при избыточном весе и ожирении, так и при нормальном значении ИМТ на фоне дислипидемии. Раннее выявление путем целенаправленного скрининга и лечение пациентов с МАЖБП поможет предотвратить осложнения (включая развитие терминальной стадии заболевания и гепатокарциномы). Дальнейшие положительные эффекты могут быть связаны с уменьшением факторов риска внепеченочных осложнений метаболического синдрома, включая сердечнососудистые, цереброваскулярные заболевания и злокачественные новообразования, тем самым снижая общую заболеваемость и смертность