Ингибиторы SGLT‑2 в практике терапевтов и врачей смежных специальностей

«Лечить не болезнь, а больного» — этот призыв все чаще звучит в публикациях, посвященных сахарному диабету (СД). Его произносили и на 78‑й научной сессии Американской диабетической ассоциации (ADA) год назад. Тогда этой организацией в совместном докладе с Европейской ассоциацией по изучению диабета (EASD) впервые был представлен документ по лечению СД 2 типа — консенсус ADA/EASD 2018. Теперь мы не просто стремимся к достижению оптимального уровня гликемии и целевых показателей гликированного гемоглобина, но и учитываем особенности пациента, его возможности и коморбидный статус. И, конечно, персонализируем терапию современными препаратами.

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И ХСН: ПАРАДИГМА ВЗАИМОВЛИЯНИЯ 

Нужно ли напоминать, что СД остается актуальной проблемой здравоохранения в глобальном масштабе? Число больных стремительно растет: с 1980 г. оно почти удвоилось, составив 422 млн среди взрослых на 2016 г. (WHO: Global Report on Diabetes). Эксперты ВОЗ говорят об этом заболевании как о неинфекционной эпидемии, а ООН официально признала СД пандемией мира. Ежегодно болезнь уносит жизни 1,6 млн человек, что составляет 4 % от всех причин смерти (WHO: World Health Statistics 2018). В России, по последним данным, насчитывается до 9 млн больных диабетом 2 типа, или 5,4 % населения страны (Dedov I. I., 2016). on Diabetes). 

Эксперты ВОЗ говорят об этом заболевании как о неинфекционной эпидемии, а ООН официально признала СД пандемией мира. Ежегодно болезнь уносит жизни 1,6 млн человек, что составляет 4 % от всех причин смерти (WHO: World Health Statistics 2018). В России, по последним данным, насчитывается до 9 млн больных диабетом 2 типа, или 5,4 % населения страны (Dedov I. I., 2016). 

СД — междисциплинарная проблема. Заболевание само по себе ассоциировано с повышенным риском кардиоваскулярных осложнений: еще в 1974 г. знаменитое Фрамингемское исследование показало 2–5‑кратное увеличение риска развития сердечной недостаточности (СН) у пациентов с СД. Согласно Государственному регистру РФ, порядка 50 % летальных исходов диабета обусловлено именно сердечно- сосудистыми патологиями. СН стали называть «нередким, часто фатальным, но незаслуженно позабытым» осложнением СД (Bell D., 2005). 

Ситуация осложняется тем, что адекватный контроль гликемии не снижает риск развития СН (Turnbull F. M. et al., 2009). Американские исследователи установили, что инсулинотерапия у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) в принципе связана с худшим прогнозом и является независимым предиктором смертности (Smooke S. et al., 2005). Поэтому с 2008 г. FDA (Управление США по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами), а затем и EMA (Европейское медицинское агентство), прежде чем одобрить очередной новый медикамент, стали требовать убедительные доказательства отсутствия у него повышения риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов. 

ВОЗМОЖНОСТИ ИНГИБИТОРОВ SGLT‑2 

На предмет безопасности при СН изучаются многие группы противодиабетических препаратов. Весьма перспективные данные были получены недавно для относительно нового класса — ингибиторов SGLT‑2 (натрий-глюкозного котранспортера 2 типа, sodium-glucose linked transporter 2 inhibitors). SGLT‑2 является главным ферментом, ответственным за реабсорбцию глюкозы в проксимальном извитом канальце нефрона. При приеме SGLT‑2 реабсорбция глюкозы снижается, что приводит к глюкозурии и понижению гликемии в сыворотке крови. Глюкозурия также способствует умеренному снижению массы тела и артериального давления. Было показано, что 4 специфических ингибитора SGLT‑2, называемых еще глифлозинами (канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин и эртуглифлозин) подходят для контроля гликемии при СД 2 типа; в настоящее время они разрешены к клиническому применению. Идет набор данных, чтобы включить в показания к использованию дапаглифлозина также и СД 1 типа у взрослых (Paik J. et al., 2019). Помимо инсулина, вещества этого ряда могут применяться с другими пероральными сахароснижающими препаратами (метформином, глиптинами, производными сульфонилмочевины). 

ПРЕИМУЩЕСТВА ИНГИБИТОРОВ SGLT‑2 

Недавно завершившиеся исследования показали, что ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа у пациентов с СД 2 типа и высоким кардиоваскулярным риском при приеме в дополнение к стандартному лечению могут снижать: 

• частоту основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий;
• сердечно-сосудистую смертность;
• необходимость госпитализации по поводу СН;
• общую смертность. 

Перейдем к цифрам. Международное исследование в условиях реальной клинической практики CVD‑REAL включало более 300 тыс. человек с СД 2 типа. По его итогам, на фоне терапии ингибиторами SGLT‑2 общая смертность снизилась на 51 %, а риск госпитализации по поводу СН — на 39 % (Cavender M. et al., 2017). Эти данные согласуются с опубликованными в 2015 г. результатами рандомизированного протокола EMPA‑REG OUTCOME, дополняя их. В нем пациенты с СД 2 типа и подтвержденными заболеваниями сердца и сосудов получали либо эмпаглифлозин, либо плацебо. Оказалось, что в группе ингибитора SGLT‑2 уровень кардиоваскулярных осложнений и смертности был достоверно ниже (Zinman B. et al., 2015). А ведь раньше никто не мог и представить, что с помощью сахароснижающих препаратов можно положительно влиять на сердечно-сосудистый прогноз!

Программа CANVAS с участием свыше 10 тыс. пациентов с СД 2 типа и высокими показателями кардиоваскулярного риска продемонстрировала, что назначение канаглифлозина ассоциировалось с более низким риском сердечно-сосудистых событий, чем прием плацебо (Neal B. et al., 2017). В свою очередь, исследование DECLARE‑TIMI 58 стало крупнейшим проектом по изучению влияния ингибиторов SGLT‑2 на частоту заболеваний органов кровообращения. Впечатляют и количество его участников (17 тыс. взрослых пациентов с СД из 33 стран), и срок наблюдения — 5 лет. Дапаглифлозин не просто не увеличивал частоту развития серьезных неблагоприятных кардиоваскулярных событий, но статистически значимо снижал как частоту госпитализаций по поводу СН, так и сердечно-сосудистую смертность (Wiviott S. D. et al., 2019).

 ДАПАГЛИФЛОЗИН: ЗНАКОМЫЙ НЕЗНАКОМЕЦ 

В сентябре текущего года были опубликованы самые новые данные международного исследования дапаглифлозина при СН с низкой фракцией выброса левого желудочка (DAPA-HF). Оказалось, что кардиопротективное действие препарата проявляется независимо от того, есть ли у пациента сахарный диабет или нет. Надо признать, что нам далеко не все известно как о потенциале вещества, так и о механизме его действия: вероятно, последний не связан с уменьшением токсических эффектов гипергликемии. Кроме того, повышение доз диуретиков в составе комплексной терапии не снижало сердечно-сосудистую смертность; следовательно, положительные эффекты ингибиторов SGLT‑2 не обусловлены и их действием на почечную экскрецию натрия. В целом риск обострения СН или смерти от сердечно-сосудистых причин был ниже среди тех, кому назначался дапаглифлозин, чем среди получавших плацебо, вне зависимости от наличия у них СД (McMurray J. J. V. et al., 2019). 

Обнаружение у глифлозинов дополнительных кардиопротективных эффектов изменило тактику ведения пациентов, имеющих СД 2 типа и СН. Еще в 2017 г. ADA / EASD рекомендовали начинать лечение с метформина и, если через 3 месяца не достигался целевой уровень гликированного гемоглобина, присоединять второй препарат, в том числе ингибитор SGLT‑2. Однако уже тогда эксперты прогнозировали перемены. И наконец, пришло время, когда стратегия «универсального» начала лечения с бигуанидов осталась в прошлом. Нынешняя официальная позиция ADA / EASD такова: диабетикам с предсуществующей ХСН для инициальной терапии и постоянного приема предпочтителен новый класс медикаментов — ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа. 

Екатерина Демьяновская, к. м. н.