Новая эра в лечении дислипидемии

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) прочно удерживают пальму первенства в качестве причины смерти во всем мире. Одним из основных факторов их риска является гиперхолестеринемия, поэтому парадигма коррекции уровня холестерина (ХС) постоянно совершенствуется. Базисными гиполипидемическими препаратами остаются статины, но правильно ли мы их назначаем и всегда ли применением этих средств можно ограничиться? Об этом мы беседуем с профессором Григорием Павловичем Арутюновым.

— Григорий Павлович, о дислипидемии начали активно говорить в последние десятилетия. Это действительно «молодая» проблема или ранее ее просто недостаточно изучали? 

— У этого вопроса на самом деле очень долгая история. С повышением качества жизни инфекционные болезни как основная причина заболеваемости и смертности населения отошли на второй план, уступив место неинфекционной патологии, в частности сердечно-сосудистой. Определенную роль в этом сыграли малоподвижный образ жизни современного человека, изменение стиля питания и многое другое. В 2000 г. коллективом авторов, возглавляемым проф. E. S. Ford, проведена интереснейшая работа. Исследователи поставили целью объяснить феномен снижения кардиоваскулярной смертности в США за 20 лет. Были оценены количество курящих, частота проведения операций шунтирования коронарных сосудов, стентирования артерий и другие показатели. И выяснилось, что среди всех анализируемых факторов самый большой вклад в уменьшение смертности внесли два параметра: снижение содержания ХС в сыворотке крови (24 %) и контроль артериального давления (20 %). Эта работа положила начало новому направлению в медицине — борьбе с дислипидемией как одним из основных факторов риска CCЗ в реальной жизни. Сегодня необходимость коррекции уровня ХС верифицирована в многочисленных клинических проспективных и популяционных исследованиях. 

— С чего начались действия в рамках этой борьбы? 

— Практически с самого начала стало понятно, что пациентам с гиперхолестеринемией необходимы статины, но возникало множество чисто прикладных вопросов. На какой оптимальный уровень ХС нужно ориентироваться во время гиполипидемической терапии (ГЛТ)? Какие дозы статинов рекомендовать — максимальные или же достаточно субтерапевтических? И вот в 2010 г. в журнале The Lancet был опубликован масштабный метаанализ с участием около 160 тыс. пациентов. Суть его результатов сводилась к следующему: снижение концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на 1 ммоль / л уменьшает риск сердечно-сосудистых событий на 22 %. Так мы получили абсолютно четкое подтверждение жизненной необходимости препаратов этой группы и поняли, что залог успеха ГЛТ — ее агрессивность в хорошем смысле слова. Чем ниже показатель ЛПНП, тем лучше. По сути, это единственный тезис из всех в клинике внутренних болезней, который нашел однозначное подтверждение. 

— Как сегодня проводятся профилактика и лечение дислипидемии в нашей стране? 

— В России количество назначений статинов очень возросло. Их получают приблизительно 80 % пациентов из всех, кто нуждается в данных лекарственных средствах. Само по себе это хорошо, но вопрос в другом: достигаются ли при этом целевые значения ХС и его фракций? К сожалению, нет. Этих величин удается достичь лишь у 15–17 % пациентов даже в условиях специализированных отделений. Поэтому перед нами стоит проблема оптимизации ГЛТ, которая позволит добиться более эффективного контроля над уровнем липидов.

— Какую роль в достижении целевых значений содержания липидов крови играет выбор гиполипидемического препарата? 

— Надо понимать, что все статины хороши, я бы даже сказал — прекрасны. Но они имеют разную мощность. Что понимается под мощностью? Это тот процент, на который удается снизить исходный показатель ЛПНП. Ведь степень контроля над липидами — не просто лабораторная величина. Это было подтверждено в целом ряде исследований, которые в узких профессиональных кругах именуют «космическими» благодаря специфическим названиям: JUPITER, ASTEROID, METEOR, VOYAGER. Они показали, что мощность статина является важнейшим параметром для нормализации липидного спектра. Так, в проекте VOYAGER сравнивали мощность розувастатина, аторвастатина и симвастатина. Оказалось, что мощность стартовой дозы первого из них гораздо выше. Напомню, что стартовая доза этих трех основных статинов составляет 10 мг. Врачу очень легко запомнить полученные данные: 10 мг симвастатина снижают уровень ХС ЛПНП на 28 %, 10 мг аторвастатина — на 38 %, розувастатина — на 48 %. А ведь наша задача — не просто назначить статин, но значимо снизить содержание атерогенных фракций ХС. Контролируя уровень липидов, врач не просто улучшает лабораторные показатели — он спасает жизни пациентам. 

— Это очень интересные результаты. Григорий Павлович, а что показали другие исследования, которые вы упоминали? 

— В исследовании ASTEROID отслеживали динамику размеров атеросклеротической бляшки на фоне приема статинов. Применение розувастатина на протяжении 24 мес. привело к уменьшению ее объема на 6,8 %. Это хорошая динамика, она означает, что бляшка стабилизировалась. И мы уже знаем, что препараты имеют разную мощность. Можно выбрать любой из них, считая, что для конкретного больного не нужна такая большая мощность, как у розувастатина. Но кроме этого есть еще и другой критерий — изменение размера бляшки. Далее, в исследовании METEOR контролировали толщину комплекса интимамедиа. В группе плацебо она снижалась на 0,0013 мм в год, а при приеме розувастатина — на 0,0014 мм. Для человека непосвященного цифра меняется ничтожно, ее невооруженным глазом не увидеть. Но мы с вами понимаем, что это очень убедительно показывает: розувастатин оказывает мощное положительное влияние на величину атеросклеротической бляшки. 

— Российские рекомендации по дислипидемии 2020 г. предлагают в качестве вторичной цели лечения этой патологии использовать показатель не-ЛПВП-холестерина, в первую очередь у пациентов с сахарным диабетом и метаболическим синдромом. Насколько часто на практике удается применять данный параметр? 

— Редкий терапевт использует его в своей работе. В лучшем случае этим занимаются эндокринологи, которые ведут больных с сахарным диабетом (СД), липидологи или кардиологи. С одной стороны, это можно объяснить нехваткой времени на расчеты. Но с другой — подсчет можно проводить автоматизированно: находить разность между общим ХС и ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), чтобы получить значение ХС не-ЛПВП. В Москве, например, автоматически высчитывается скорость клубочковой фильтрации. Поэтому я думаю, что в этом вопросе надо менять сознание и профессиональные навыки, активно вводить такие методики в практику. Потому что сейчас и врачи, и пациенты помнят максимум про ЛПНП, иногда про триглицериды, но никак не про ХС ЛПВП. Между тем это очень важный параметр — важный, но недостаточно применяемый и интерпретируемый в реальной клинической практике. И наша обязанность — привлечь к нему внимание, объяснить, что это не просто малозначащая величина в лабораторных исследованиях, а показатель, говорящий, с какой скоростью, как далеко и насколько быстро идет развитие атеросклероза у данного пациента. 

— Может быть, удастся решить проблему дислипидемий, если просто закрепить приоритетное назначение розувастатина на уровне рекомендаций? 

— Дело в том, что существует такое понятие, как остаточный риск. Даже если при помощи статина снизить содержание ХС на 25–30 %, то остаточный риск будет равен 70 %. Его определяют другие (помимо ХС) факторы ССЗ: системное воспаление, повышенная склонность к агрегации тромбоцитов и, конечно, триглицериды. Не нужно останавливаться на достижении целевого значения ЛПНП — необходимо видеть перед собой цель номер два. Это уровень триглицеридов. Предположим, если пациент принимает статины и достиг целевого показателя ЛПНП, но при этом содержание триглицеридов у него более 2,3 ммоль / л, без сомнений надо начинать терапию фенофибратом. И таких больных на практике очень много: в США в общей популяции около 40 % имеют повышенный уровень триглицеридов. Если исследовать выборочные группы, например лиц с метаболическим синдромом (МС), то эта цифра увеличивается до 78 %, а среди страдающих СД достигает 68 %. Поэтому борьба с дислипидемией — это не только назначение статинов и не только контроль ЛПНП. Следующий шаг — мониторинг уровня триглицеридов, потому что эффективно лечить эту патологию монопрепаратом в большом проценте случаев не получается. Есть еще один момент, касающийся содержания ЛПВП: его повышают как статины, так и фибраты, и здесь суммация эффектов будет очень выгодна пациенту. Поэтому, бесспорно, такая комбинация с точки зрения оптимальной борьбы с дислипидемией весьма оправдана и высокоэффективна. 

— Правомочно ли говорить, что мы уже вступили в новую эру гиполипидемической терапии — эру комбинированных препаратов?

 — Да, начинается новая глава, назрела необходимость оптимизации существующих схем. Мы подошли к этапу, когда подобно лечению артериальной гипертонии на первые позиции начинают выходить комбинированные средства. Уже имеется опыт применения ряда комбинаций: статин и эзетимиб, статин и моноклональное антитело; скоро появится сочетание статина и инклизирана. Последней лекарственной формы пока нет в России, зато есть комбинированный препарат, содержащий розувастатин и фенофибрат — компонент, предназначенный для контроля уровня триглицеридов. И это, бесспорно, не просто механическая смесь двух веществ, а действительно изменение ситуации, потому что лечение одной таблеткой означает более высокую приверженность терапии, чем двумя. — Расскажите, пожалуйста, какая существует доказательная база по улучшению прогноза у пациентов, принимающих комбинацию статина и фенофибрата. — Было проведено исследование ACCORD, а спустя десятилетие после его окончания — исследование ACCORDION. В обоих сравнивали сердечно-сосудистый риск на фоне монотерапии статином и назначения комбинации статина с фенофибратом. В протоколе ACCORD комбинированное лечение приводило к уменьшению риска сердечно-сосудистых событий на 31 % — это огромная цифра. Следует учесть, что участниками данного проекта были лица с исходно высоким уровнем триглицеридов и низким содержанием ЛПВП. Прошло 10 лет, и в исследовании ACCORDION посмотрели: что будет происходить дальше? Включили в исследование тех же участников, что и в ACCORD, и оказалось, что комбинация статина и фенофибрата по-прежнему снижала показатель сердечно-сосудистого риска почти на треть — на 27 %. Эффективность данного сочетания клинически доказана, и верификация терапевтической пользы неоспорима. Нужно твердо понять, что мы вошли в эру, когда осознание понятия «остаточный риск» и борьба с этим риском означают, по сути, борьбу за бо́льшую продолжительность жизни человека. Посмотрите, какие шаги сделаны в этом направлении. Мы научились влиять на систему свертывания крови, больше и агрессивнее воздействовать на уровень триглицеридов. И все это уменьшает остаточный риск. Мы учимся влиять на системное воспаление. Пусть в таком сложном вопросе не все так гладко, как хотелось бы, но мы реально учимся это делать. Порой в нашу практику приходят совсем неожиданные лекарственные вещества: знакомые и новые. Относительно же комбинации статина и фенофибрата не требуется новых доказательств, поскольку уже есть и данные, и препараты. Самое главное — сказать друг другу: мы открыли дверь в совершенно новый мир и теперь живем в эпоху комбинированных средств для контроля дислипидемии. Одним препаратом эта проблема не может быть решена; нужно будет, скорее всего, 2–3 медикамента для очень многих людей. Это, бесспорно, статин и фенофибрат, а в помощь к первому из них «пойдет», наверное, либо эзетимиб, либо моноклональное антитело. 

— Григорий Павлович, на рынке появилась новая фиксированная комбинация розувастатина и фенофибрата — препарат Супрозафен. Какое значение это имеет для практикующего врача-терапевта? 

— Мы выяснили, что у многих пациентов имеются высокие уровни и ЛПНП, и триглицеридов. Это практически все те, кто страдает абдоминальной формой ожирения, МС, СД. Если у 40 % в популяции в целом повышено содержание триглицеридов, то, вероятно, среди этих категорий больных подобная картина будет наблюдаться в довольно большом проценте случаев. Грамотный врач понимает необходимость коррекции обоих показателей. Однако он может опасаться нежелательных явлений, потому что когда-то нам говорили, что статин и фибрат нельзя принимать в рамках одной схемы — их прием нужно «разводить» во времени. Но сегодня совершенно точно установлено, что никакой опасности одновременное назначение статина (розувастатина) и фибрата не представляет, так как у них совершенно разные пути метаболизма. Кроме того, производитель не просто взял и смешал две молекулы — они по-особому «сложены» в таблетке. 

— Если есть суммация положительного действия, то не суммируются ли нежелательные эффекты? 

— Назначая статины, все опасаются негативного влияния на мышечную ткань. Современный просвещенный пациент тоже будет спрашивать: «Доктор, а что будет с моими мышцами?» В исследованиях, которые оценивали безопасность статинов и фибратов, использовался специальный параметр — 10-кратное увеличение содержания креатинфосфокиназы (КФК), маркера разрушения мышечной ткани. Оказалось, что частота такого возрастания концентрации данного вещества на фоне использования этих препаратов составила всего 0,4 %. Это настолько ничтожная величина, что она практически не отличается от плацебо. Поэтому можно говорить о том, что рассматриваемая комбинация высокобезопасна и ее желательно внедрять в практику — особенно в первичном звене, где пациенты часто не склонны регулярно посещать врача. Лучше, если два препарата объединены в одной таблетке, поскольку человеку так будет удобнее лечиться, он будет реже забывать и пропускать прием лекарства. Ведь любая, даже самая эффективная терапия работает, только если ее назначать правильно. Фиксированное сочетание розувастатина и фенофибрата — это один «выстрел», который бьет сразу по двум мишеням: снижает и ЛПНП, и триглицериды, что, бесспорно, позволяет достигать лучшего клинического эффекта. Статины действуют в основном на ЛПНП и частично на триглицериды. Конечно, они будут снижать последние в меньшей степени, чем фенофибрат, но все же такое действие присутствует, а значит, произойдет суммация эффекта. Зеркальная ситуация — с фенофибратом: он нацелен прежде всего на триглицериды, однако и ЛПНП понижает тоже. Получается двойной синергизм, и мы увидим это в динамике лабораторных показателей липидограммы. 

— Есть ли, по вашему мнению, пациенты, которым независимо ни от чего показано изучение липидного спектра? 

— Я считаю, что каждый, кто перешагнул возрастной порог в 30 лет, должен знать уровни своих липидов. Но в некоторых популяциях этот вопрос стоит особенно остро. Определять полный липидный профиль нужно всем людям с абдоминальной формой ожирения, с МС, СД и предиабетом. Не нужно забывать, что дислипидемия и поражение эндотелиальных клеток ускоряют развитие атеросклероза, поэтому в группе риска атеросклероз-ассоциированных заболеваний находятся все лица, у которых заведомо нарушена эндотелиальная функция: это больные с хронической болезнью почек, с любыми хроническими заболеваниями, потому что у них повышается уровень системного воспаления. Таких пациентов очень много, и им необходимо индивидуализированное комплексное лечение. 

Беседовала Екатерина Демьяновская