Шипучая форма лекарства: новые данные с позиций кардиологии

Согласно отчету Data Bridge Market Research, мировой оборот шипучих таблетированных препаратов в 2022 г. оценивался более чем в 9 млрд долл., а к 2030 г. рост популярности этой лекарственной формы составит 8,7 %. Шипучие таблетки просты в использовании, для приготовления раствора требуется весьма небольшой объем воды, а доставка активного действующего вещества таким путем осуществляется быстрее и эффективнее. В качестве одного из важнейших компонентов, обеспечивающих выделение углекислого газа и, соответственно, ту самую «шипучесть», используется натрий. И здесь есть важный практический нюанс, подмеченный в последнее время рядом исследователей.

В частности, в European Heart Journal были опубликованы результаты ретроспективного анализа историй болезни более 300 тыс. пожилых пациентов, показавшие, что применение шипучих лекарственных форм (ЛФ) парацетамола увеличивало риск кардиологических заболеваний и преждевременной смерти в сравнении с использованием безнатриевого препарата¹ . Попробуем разобраться в этой «клинической задаче». 

Удержать баланс 

Натрий (Na) — крайне важный минерал для поддержания надлежащего объема крови и кровяного давления. Основным источником поступления Na в организм, безусловно, считается пищевая (поваренная) соль. Исторически эта приправа использовалась в качестве консерванта, препятствующего развитию бактерий в продуктах питания. Человеческим клеткам требуется примерно 0,5 г Na в сутки для поддержания жизненно важных функций. Однако большинство составляющих рациона современного человека, как и сами диетические привычки, способствуют избыточному потреблению этого нутриента, а вместе с этим повышаются и риски для здоровья. Их, к сожалению, немало: с повышенным поступлением в организм Na ассоциированы больший риск  артериальной гипертонии (АГ), сердечной недостаточности, инсульта, хронической болезни почек и увеличение смертности. 

Чрезмерное потребление Na у человека нарушает функцию эндотелия, релаксацию левого желудочка (ЛЖ) и реполяризацию сердца, а при наличии АГ увеличивает вероятность формирования резистентности к антигипертензивной терапии. В целом многие факторы связаны с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности (ХСН); это, в частности, эпизоды повышения артериального давления (АД), инфекции, несоблюдение режима медикаментозного лечения или контролируемого потребления соли и жидкости. 

Однако игнорирование диетических рекомендаций — вовсе не единственный путь к реализации рисков избыточного поступления Na. Имеют значение и ятрогенные воздействия, в частности достаточно распространенная практика применения шипучих, диспергируемых и растворимых составов лекарственных средств (ЛС). Так, в 2016 г. эксперты Американской кардиологической ассоциации (AHA) опубликовали перечень лекарств, способных спровоцировать развитие или ухудшить течение уже существующей ХСН. Эта разнообразная группа препаратов включает солевые растворы, внутривенные антибиотики, некоторые специфические нешипучие пероральные ЛС, а также многочисленные шипучие таблетки. 

На сегодняшний день ятрогенный риск, связанный с воздействием Na, основан на рекомендации по ограничению его потребления с пищей у страдающих ХСН в количестве 1,5–3,0 г/сут в зависимости от типа и тяжести заболевания. Кроме того, следует помнить, что помимо пищевой натриевой нагрузки использование шипучих ЛФ связано со значительным потреблением жидкости (необходимой для приема лекарств), что также может спровоцировать ухудшение текущего статуса пациента. 

С точностью до миллиграмма 

Na широко используется в лекарственных препаратах, в том числе в качестве активного ингредиента (раствор для физиологического замещения макроэлемента) или одного из вспомогательных веществ. Последние выполняют несколько функций: связывают/ дезинтегрируют компоненты, улучшают их растворимость или подщелачивают среду. Ряд фармацевтических средств содержат большое количество Na: шипучие таблетки, альгинат и антибиотики для внутривенного введения (см. таблицу). 

Кардиологические результаты 

В последнее время большой интерес ученых и врачей-практиков привлекает проблема ассоциации приема натрийсодержащих средств и заболеваний сердечно-сосудистой системы. Так, в 2013 г. опубликованы итоги крупного когортного исследования с участием 1 292 337 британских пациентов. В поле зрения ученых попали 24 различных ЛС с Na в составе и 116 сопоставимых безнатриевых препаратов. В первую группу вошли шипучие или диспергируемые формы парацетамола, имеющие наиболее высокую концентрацию Na, а также шипучие ЛФ (таблетки/гранулы) метоклопрамида, аскорбиновой кислоты, аспирина, сульфата цинка, карбоната кальция с холекальциферолом. Полученные результаты поразили исследователей. Достаточно отметить, что медиана потребления минерала только из натрийсодержащих средств оказалась равной 106,8 ммоль/сут (или 2,46 г/сут), что превышает рекомендуемую алиментарную дозу 104,0 ммоль/сут (2,39 г/сут). Среднее время наблюдения составило 7,23 года, за этот период отмечено 61 072 сердечно-сосудистых события (ССС). В целом относительный риск (ОР) комбинированного кардиологического события (инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, сердечно-сосудистая смерть) на фоне использования содержащих Na ЛС составил 1,16 (ДИ 1,12–1,21): для инсульта 1,22 (ДИ 1,16–1,29), для общей смертности — 1,28 (ДИ 1,23–1,33), для развития АГ — 7,18 (ДИ 6,74–7,65). С целью более детального рассмотрения проблемы исследователи изучили особенности приема двух и более препаратов, представленных шипучей или диспергируемой ЛФ. В этой когорте ОР возникновения ССС был равен 1,20 (ДИ 1,12–1,27). 

В 2017 г. представлены результаты систематического обзора частоты возникновения ятрогенных рисков, ассоциированных с приемом натрийсодержащих средств. В центре внимания были препараты парацетамола, бикарбоната и альгината Na с его содержанием в диапазоне от 0,46 до 4,62 г/сут. В исследовательских протоколах с краткосрочным курсом назначения ЛС (7 дней и менее) отмечено их влияние на уровень систолического АД; в работах с длительным применением (свыше 2 лет) установлено влияние лечения на колебания АД, а также на повышение риска кардиоваскулярных исходов. На фоне отмены указанных препаратов и перевода пациентов на их аналоги зафиксировано снижение показателей АД, что позволило сделать вывод о существенном влиянии концентрации Na в организме на состояние сердечно-сосудистой системы. 

В популяционном поперечном (кросссекционном) исследовании, выполненном во Франции, оценивалась распространенность применения шипучих и/или диспергируемых натрийсодержащих форм. В национальной базе данных были отобраны 1043 пациента, которые получали терапию на протяжении 30 дней, и рассчитано общее количество таблеток. Шипучие препараты (парацетамол, аспирин, поливитамины с минералами, аскорбиновая кислота и бетаин) принимали 26,9 % участников среза, при этом 19,7 % использовали их нерегулярно (не более 1 таб. в неделю), а еще 7,3 % — 2 и более раз в неделю за последний месяц. Организаторы протокола заключили, что именно самолечение было основным источником чрезмерного (у 93,8 % исследуемых) ятрогенного поступления Nа в организм, что составило в среднем 2,2 ± 2,7 г/сут в течение последних 30 дней. 

Эти и множество других результатов стали основой для важного практического вывода: пациенты должны быть информированы и предупреждены о потенциальных опасностях высокого содержания Na как в рецептурных, так и в безрецептурных ЛФ. В дополнение к этому, сами препараты должны иметь четкую маркировку с указанием концентрации Nа, а врачам необходимо учитывать особенности состава назначаемого ЛС при составлении плана терапии.

В 2015 г. Европейское агентство по лекарственным средствам опубликовало обновленную версию руководства «Вспомогательные вещества в маркировке и листке-вкладыше лекарственных препаратов для медицинского применения», в котором существенное внимание уделяется Na. Спустя 2 года рекомендации были пересмотрены и уточнены. В этих документах предложено пороговое значение содержания макроэлемента в ЛС от 391 мг/сут (примерно 20 % рекомендуемого Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) максимального суточного потребления с пищей для взрослых), позволяющее относить препарат к категории «высоконатриевых». 

Парацетамол: фокус внимания — на сердце 

На фармацевтическом рынке парацетамол представлен широким разнообразием ЛФ, включая комбинированные. В последние годы наблюдается рост потребления ацетаминофена в виде быстрорастворимых или шипучих таблеток, что отчасти продиктовано представлениями о быстром достижении эффекта при использовании такой формы препарата и более удобном приеме, а в ряде случаев — вкусовыми предпочтениями и пресловутым «шипучим» эффектом. Следует помнить, что растворимость парацетамола в этих лекарствах достигается путем добавления вспомогательных веществ — натриевых солей (бикарбоната, карбоната или цитрата). При этом шипучие и растворимые формы по 500 мг могут содержать 388–427 мг Na. В случае приема максимальной суточной дозы 1 г каждые 6–8 ч его потребление превысит рекомендованный ВОЗ уровень 2 г/сут. И здесь скрывается достаточно много «подводных камней». 

В исследовании, проведенном еще в 2009 г., сообщалось о случаях повышения АД у пациентов, принимавших шипучие или растворимые анальгетики. Так, у 34 пожилых (средний возраст 68,8 года) больных с АГ, получавших шипучий парацетамол (3 г/сут с содержанием Na 1,7 г/сут) для лечения остеоартрита, отмечалась плохо контролируемая гипертензия: значение систолического АД находилось в диапазоне 153–168 мм рт. ст., диастолического — 92–99 мм рт. ст. Однако после перехода на обычные (безнатриевые) таблетки парацетамола показатели существенно снизились: на 13,1 и 2,5 мм рт. ст. соответственно (р <0,0001), что имело большое клиническое значение. 

Многоцентровое открытое перекрестное рандомизированное клиническое исследование (РКИ) в Испании с участием 46 пациентов показало влияние двух разных форм парацетамола на уровень АД и общее состояние больных после терапии. Критериями включения были: клиническое АД ниже 150/95 мм рт. ст. или ниже 135/85 мм рт. ст. у пациентов с сахарным диабетом или ССС в анамнезе соответственно; дневное значение АД 140/90 мм рт. ст. по данным амбулаторного суточного мониторирования (СМАД). Все участники получали базовую антигипертензивную терапию, наряду с которой одной группе был назначен парацетамол в форме шипучих таблеток ( содержание N a 545 мг на 1 дозу), а другой — в виде обычных. 

В результате лечения шипучим препаратом наблюдалось достоверное повышение среднесуточного систолического АД на 3,59 мм рт. ст. (р = 0,003), тогда как во второй группе этот же показатель, наоборот, уменьшился на 0,33 мм рт. ст. 

Важно отметить, что среди пациентов, получавших блокаторы РААС, прирост среднесуточного систолического АД на фоне шипучей ЛФ был значительно больше (4,57 мм рт. ст.), а в случае приема нешипучего препарата снижение составило 1,61 мм рт. ст. В конце курса лечения 69,6 % участников первой исследовательской группы достигли целевого уровня АД при СМАД, а во второй группе этот результат оказался выше — 80,4 %. Таким образом, применение шипучего парацетамола у лиц с АГ ассоциировалось с повышением значения 24-часового мониторирования амбулаторного систолического АД, особенно в часы бодрствования, что можно отнести на счет дотации содержащихся в этой форме препарата солей Na. Такая тенденция не просто осложняет ведение пациентов, но в долгосрочной перспективе может негативно влиять на сердечно-сосудистый прогноз. 

Детализируя итоги ранее процитированного исследовательского протокола 2022 г. ученых из Англии, можно отметить, что в когорте пациентов с АГ (средний возраст 73,4 года) выявлено 122 кардиоваскулярных заболевания среди 4532 человек, принимавших натрийсодержащий парацетамол (годовой риск 5,6 %), и 3051 аналогичный случай среди 146 866 получавших другие формы препарата (годовой риск 4,6 %); средневзвешеннный ОР составил 1,59 (ДИ 1,32–1,92). У лиц же без АГ (средний возраст 71,0 года) зарегистрировано 105 сердечно-сосудистых заболеваний среди 5351 пациентов, отдавших предпочтение шипучему препарату (годовой риск 4,4 %), и 2079 — среди 141 948 принимавших парацетамол в обычной форме (годовой риск 3,7 %) со средневзвешенным значением ОР 1,45 (ДИ 1,18–1,79) (рис. 1). 

Организаторы исследования пришли к выводу, что натрийсодержащая ЛФ ассоциирована с большим риском ИМ (ОР = 1,27; ДИ 1,17–1,38), инсульта (ОР = 1,43; ДИ 1,08–1,91) и сердечной недостаточности (ОР = 1,30; ДИ 1,14–1,57). Довольно высокими оказались и риски смерти больных: в течение 1 года наблюдения произошли 404 случая смерти (годовой риск 7,6 %) в когорте пациентов с АГ при назначении содержащего Na парацетамола и 5510 (годовой риск 6,1 %) — у потребителей обычного препарата. ОР смертности для натрийсодержащего ЛС был равен 2,05 (ДИ 1,92–2,19) (рис. 2). Среди пациентов без АГ годовой риск смертности составил 7,3 % в первой группе и 5,8 % — во второй (ОР = 1,87; ДИ 1,74–2,00). 

С практической точки зрения важно учесть и дозозависимый эффект влияния натрийсодержащих форм парацетамола на кардиоваскулярную заболеваемость и смертность в обеих когортах при приеме более 2 доз препаратов в сутки. Полученные результаты убедительно свидетельствуют в пользу предположения о ятрогенной нагрузке Na при использовании соответствующих форм ЛС. Это Шипучая форма лекарства: новые данные с позиций кардиологии Окончание, начало на с. 6 в ф ок у с е обстоятельство необходимо учитывать при выработке терапевтической стратегии. 

Недавно опубликованы результаты исследования, целью которого стал анализ эпизодов госпитализации пациентов (n = 4301; медиана возраста 83,0 года), страдавших ХСН и принимавших различные ЛФ парацетамола. Дизайн протокола предусматривал несколько периодов самоконтроля в момент терапии: 15-суточный период непосредственно перед госпитализацией и 3 контрольных (30–45, 60–75 и 90–105 сут до госпитализации). Для исключения неверной интерпретации результатов наряду с основным перекрестным анализом случаев (прием шипучего парацетамола, 9 %) проведено еще 2 — с применением нешипучих форм парацетамола (активный препарат сравнения, 34,6 %) и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (положительный контроль, 3 %). Кроме того, среди включенных в анализ одновременное воздействие диуретиков и шипучего парацетамола установлено у 5,2 %, а синергизм сочетания последнего с ингибиторами АПФ — у 3,4 %. Итоги оказались настораживающими: именно в группе больных, отдавших предпочтение шипучей форме ЛС, в период риска зарегистрировано большее количество эпизодов госпитализации по сравнению с периодами контроля (5,7 и 4,1 % соответственно); скорректированный ОР составил 1,56 (ДИ 1,27–1,90). В то же время среди принимавших таблетированный парацетамол без содержания Na значительного повышения риска госпитализации не обнаружено (ОР = 1,11; ДИ 0,99–1,24). Практически аналогичной была ситуация в группе НПВП (ОР = 1,16; ДИ 0,92– 1,70). И вновь в резюме исследования основным механизмом выявленного ятрогенного эффекта шипучего парацетамола (в особенности у пожилых, имеющих сниженную растяжимость ЛЖ) авторы назвали натриевую перегрузку. Согласно их мнению, именно неконтролируемая дотация этого макроэлемента стала важной причиной малой эффективности диуретической терапии, увеличения риска застойных проявлений и сердечной декомпенсации у пациентов. 

Полученные за последние полтора десятилетия данные о влиянии Na на сердечно-сосудистую систему стали поводом к созданию международных рекомендаций по дотации этого нутриента у разных групп населения. Для клинической же практики важна осторожность в назначении шипучих ЛФ больным, особенно с наличием кардиологической патологии. 

Заключение 

Ведение пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями требует от клинициста большого внимания к нюансам. Наряду с тщательным планированием диеты и рекомендаций, подбором базовой терапии нельзя упускать, казалось бы, неочевидный момент — ятрогенный источник Na в виде содержащих его препаратов. Вероятными триггерами осложнений или неэффективности лечения можно считать следующие: • ежедневное потребление Na, ассоциированное с ЛС, в дозе более 1500 мг; • длительное воздействие препаратов с высоким содержанием макроэлемента и как следствие — риск перегрузки Na и водой, повышение АД с развитием осложнений; • наличие сопутствующих заболеваний, особенно АГ и ХСН, влияющих на обмен нутриентов в организме. Список литературы находится в редакции