Более половины смертей в России ассоциированы с инфарктом миокарда (ИМ), артериальной гипертензией (АГ) и инсультом. Эти заболевания лидируют среди причин летальности в большинстве стран Европы, составляя 56,4%, из которых суммарно 83,9% приходится на долю ишемической болезни сердца (48,1%) и цереброваскулярные заболевания (35,8%). Это 20 млн. человек, умирающих ежегодно как от «чисто» кардиальных, так и метаболических нарушений — сахарного диабета.

УРОВЕНЬ РИСКА

Сахарный диабет (СД) 2 типа не желает уступать первенство среди причин смерти. В 2019 г. ВОЗ зарегистрировала 463 млн пациентов с сахарным диабетом, из них не менее 90% страдают СД 2 типа, а каждый второй умирает вследствие ассоциированного с диабетом сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) при развитии инсульта, инфаркта миокарда (ИМ) и прогрессировании сердечной недостаточности (СН). Комбинация СД 2 типа и перенесенного ИМ в 4 раза увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО). СН — одно из самых частых осложнений СД 2 типа и самая частая причина смерти у таких пациентов. Немаловажную роль в кардиоваскулярной летальности играют такие факторы риска, как высокий уровень гликемии, АГ и ожирение. Повышенный риск ССО у пациентов с СД 2 типа не новость. Однако доказательства стабильности гликемического контроля, обеспечивающего убедительное снижение числа ССО, отсутствуют.

Крупные клинические исследования (ACCORD, ADVANCE, VADT) при участии пациентов с СД 2 типа и кардиоваскулярными заболеваниями или факторами их риска не подтвердили позитивное влияние интенсивной сахароснижающей терапии (ССТ) на развитие макроваскулярных осложнений. Хотя гипергликемия и является пусковым механизмом развития СН и атеросклероза, многолетние попытки ученых и практических врачей добиться регресса или профилактики макрососудистой альтерации путем стабилизации гликемии потерпели фиаско и одновременно дали импульс к созданию новых препаратов, способных нанести двойной удар по СД и ССЗ.

БЛАГОТВОРНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Актуальным и своевременным стало внедрение в широкую практику эмпаглифлозина — селективного ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2 (иНГЛТ-2), который улучшает гликемический контроль благодаря инсулиннезависимому механизму, оказывает плейотропное действие, гипотензивный, диуретический эффекты и одновременно снижает массу тела, влияя таким образом на большинство компонентов метаболического синдрома (МС). Цели лечения больных СД 2 типа напрямую зависят от ожидаемой средней продолжительности жизни, состояния сердечно-сосудистой системы (ССС) и функции почек. Учитывая это, было инициировано EMPA-REG OUTCOME — долгосрочное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с участием более 7000 пациентов с СД 2 типа и диагностированными кардиоваскулярными заболеваниями из 42 стран. Оно было посвящено долгосрочной оценке сердечно-сосудистой безопасности эмпаглифлозина.

Препарат в дозировках 10 и 25 мг 1 раз в сутки сравнивали с плацебо у пациентов с СД 2 типа и ССЗ; его добавляли к уже существующей схеме лечения препаратами для коррекции кардиоваскулярной патологии. В качестве комбинированной первичной конечной точки (3P-MACE) оценивались случаи сердечно-сосудистой смерти, нефатального ИМ или нефатального инсульта. Результаты клинических испытаний без преувеличений произвели эффект разорвавшейся бомбы. События, отвечавшие определению 3P-MACE, случались на 14% реже в группе эмпаглифлозина по сравнению с плацебо. Исследование EMPA-REG OUTCOME (эмпаглифлозин по сравнению с плацебо) впервые убедительно продемонстрировало сокращение относительного риска смерти от кардиоваскулярной патологии на 38%. На 32% снизилась общая летальность. На 35% сократилось число госпитализаций по поводу хронической СН. При моделировании данных EMPAREG OUTCOME установлено, что эмпаглифлозин увеличивает выживаемость до 4,5 лет. Это значит, что более трети пациентов с СД 2 типа и рисками развития сердечно-сосудистых исходов спасут свою жизнь и улучшат ее качество. Благотворные эффекты эмпаглифлозина на сокращение кардиоваскулярной летальности и госпитализаций вследствие СН действовали весь период исследования EMPA-REG OUTCOME и сохранялись в дальнейшем.

Если совокупно оценить первичные и повторные события, то при добавлении к стандартной терапии, уменьшающей риск сердечно-сосудистой летальности (бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, статины, ацетилсалициловая кислота, блокаторы ренин-ангиотензин- альдостероновой системы) эмпаглифлозин продемонстрировал дополнительное преимущество у пациентов именно высокого кардиоваскулярного риска. Препарат позволил снизить относительный общий риск развития трех важнейших кардиоваскулярных событий (3P-MACE) на 22%, госпитализаций по причине СН — на 42%, а по любым причинам — на 17%, ИМ — на 21%, эпизодов, ассоциированных с ИБС (сочетание ИМ и коронарной реваскуляризации), — на 20% по сравнению с плацебо. Это значит, что эмпаглифлозин способен снижать кардиоваскулярную и общую летальность, частоту госпитализаций по причине СН у больных СД 2 типа и с подтвержденным сердечно-сосудистым анамнезом. Как говорится, «отлегло от сердца» — смертность от болезни номер один стала уверенно сокращаться.

СЕРДЕЧНЫЙ ПРИОРИЕТ

Вполне обоснованно эмпаглифлозин кооптировали в современные алгоритмы специализированной помощи больным СД 2 типа. Результаты исследования EMPA-REG OUTCOME учитываются при внесении изменений во все клинические рекомендации по ведению таких пациентов. В мае 2016 г. в рекомендациях Европейского общества кардиологов эмпаглифлозин был заявлен как препарат выбора у пациентов с СД и хронической недостаточностью кровообращения. Это первый препарат для больных с СД 2 типа, который включен в рекомендации для уменьшения риска сердечно-сосудистой смерти во многих странах, и его следует интенсивно внедрять в реальную клиническую практику. Эмпаглифлозин заслуженно стал приоритетным препаратом группы иНГЛТ-2 у пациентов с высокими сердечно-сосудистыми рисками, ведь он снижает как их, так и сердечно-сосудистую смертность. Итоги исследования EMPA-REG OUTCOME свидетельствуют о реальной возможности избежать тяжелых макрососудистых событий у пациентов с СД 2 типа.

Результаты сердечно-сосудистых исходов прямо не зависели от дозы получаемого препарата (10 мг и 25 мг), оказывая на них схожее влияние — одновременное воздействие эмпаглифлозина как на факторы кардиоваскулярного риска, так и метаболические показатели. Препарат потенцирует глюкозурию, снижая уровень гликемии у пациентов с СД 2 типа. Так, в исследовании EMPA-REG OUTCOME спустя 12 недель средние различия в уровне гликированного гемоглобина (с учетом коррекций) между пациентами, получавшими эмпаглифлозин и плацебо, составили –0,54% (получавшие 10 мг) и –0,60% (получавшие 25 мг). Препарат значительно и продолжительно задерживал старт инсулинотерапии: прогнозируемое среднее время без потребности в инсулине составило до 10 лет. Частота случаев гипогликемии и диабетического кетоацидоза не различалась между группой плацебо и группой эмпаглифлозина.

Каждые дополнительные 5 кг веса увеличивают смертность на 30%, а риск ССЗ — на 40%. На каждые 10 кг лишнего веса систолическое АД увеличивается на 2–3, а диастолическое — на 1–3 мм рт. ст. Из-за отрицательного энергетического баланса, обусловленного экскрецией глюкозы, эмпаглифлозин постепенно снижает вес на 2–3 кг, а окружность талии — примерно на 2 см за счет висцерального жира, избыток которого ассоциирован с развитием ССО и летальных исходов.

Эмпаглифлозин способен снижать и АД — независимый фактор риска сердечно-сосудистой патологии. Гипотензивный эффект реализуется благодаря дозозависимому увеличению глюкозурии, чему способствует потеря натрия с мочой и уменьшение внутрисосудистого объема жидкости. Систолическое и диастолическое АД снижаются на 3–5 и 2–3 мм рт. ст. соответственно, одновременно уменьшается и пульсовое давление. А ведь уменьшение АД даже на 1 мм рт. ст. приводит к сокращению риска инфарктов, инсультов, их осложнений и общей смертности. Эмпаглифлозин может применяться не только при уже подтвержденной сердечно-сосудистой патологии, но и в дебюте СД 2 типа для профилактики аутентичных осложнений.

ПРИЯТНЫЕ СЮРПРИЗЫ

Нефропротективные свойства эмпаглифлозина, подтвержденные в ходе исследования EMPA-REG OUTCOME и сыгравшие немаловажную роль в предупреждении поражения почек и СН, также оказались впечатляющими. Почки являются главной точкой приложения эмпаглифлозина, а симбиоз сердечной и почечной недостаточности — кардиоренальный синдром — диагностируется у 30–90% пациентов с недостаточностью кровообращения. Нарушение функции почек приводит к повышению летальности у больных со сниженной насосной функцией миокарда. Сохраняя почку, мы увеличиваем продолжительность жизни. Ведь кардиоренальные состояния и СД — взаимосвязанные процессы, от их последствий в мире страдают более миллиарда человек. Сердечно-сосудистая и мочевыделительная системы имеют много общих механизмов, и изменения в одной из них неизбежно потенцируют возникновение нарушений в другой, что приводит к прогрессированию кардиоваскулярных заболеваний и СН. Стабилизация любой из частей данного континуума существенно улучшает прогноз у пациентов с СД 2 типа.

Механизм нефропротекции при лечении эмпаглифлозином обусловлен не только уменьшением уровня гликемии, но и негликемическими эффектами в виде снижения АД и массы тела, увеличения экс- креции натрия. Приятным сюрпризом исследования EMPA-REG OUTCOME стали результаты, касающиеся почечных событий: замедление прогрессирования хронической болезни почек (ХБП), сокращение частоты новых случаев терминальной почечной недостаточности и смерти от ренальных причин у пациентов с СД 2 типа при лечении эмпаглифлозином. Оценивались следующие критерии: возникновение нефропатии или ее отрицательная динамика (появление или прогрессирование макроальбуминурии); удвоение уровня креатинина в сыворотке крови со снижением скорости клубочковой фильтрации менее 45 мл/мин; начало заместительной терапии или смерть от почечной патологии. Дополнительными параметрами для изучения стали новые случаи нефропатии и альбуминурии у пациентов с исходно нормальным уровнем альбумина в моче, а также комбинированная точка возникшей или ухудшившейся нефропатии или смерти от все тех же кардиоваскулярных причин.

Риск развития или прогрессирования нефропатии на фоне применения эмпаглифлозина сократился на 39%, случаи удвоения уровня сывороточного креатинина снизились на 44%. Относительный риск прогрессирования нефропатии до макроальбуминурии уменьшился на 38%. Наибольшее влияние эмпаглифлозин оказал на замедление инициации заместительной почечной терапии — на 55% по сравнению с плацебо. Мучительные клинические проявления уремии, привязка к аппарату гемодиализа — на фоне лечения эмпаглифлозином этого удается избежать или существенно отсрочить.