Семь раз отмерь: лечение тестостероном

Репродуктивная функция у мужчин постепенно снижается в процессе старения. Это приводит к формальной диагностике андрогенного дефицита у многих практически здоровых пожилых людей, когда на основании оценки лишь референсных пороговых значений тестостерона возникает вопрос о заместительной андрогенной терапии.

РАЗУМНАЯ ОСТОРОЖНОСТЬ 

Первоначальные опасения при назначении заместительной терапии тестостероном (ЗТТ) в первую очередь были связаны со значительными неблагоприятными последствиями предшествующей терапии андрогенами. Злоупотребление спортсменами синтетическими андрогенами в высоких дозах привело к развитию документально подтвержденных побочных эффектов, в том числе накоплению избыточной мышечной массы, задержке жидкости, гинекомастии, апноэ во сне, гепатиту. Большинство этих побочных эффектов были связаны с алкилированием тестостерона в 17-гидрокси-позиции, что приводило к превалированию анаболических эффектов над андрогенными, особенно при превышении рекомендованной дозировки в 100 и более раз. 

Алкилированные андрогены в высоких дозах способны вызывать гепатоцеллюлярный и внутрипеченочный холестаз, что иногда приводит к тяжелой печеночной недостаточности. В результате их использования могли возникнуть гепатоцеллюлярная аденома или рак, а также так называемый пелиоз печени (рeliosis hepatis). Так как тестостерон может быть ароматизирован в эстрадиол в периферических тканях, в подобных случаях иногда развивается гинекомастия (чаще у подростков). Ароматизация тестостерона в эстрогены является общим патогенетическим механизмом у мужчин, которые получают супрафизиологические дозы андрогенов, и эти эффекты могут сохраняться в течение месяца после их отмены. 

Анаболические андрогенные стероиды были разработаны в основном для лечения гипогонадизма, опухолей, гиперкальциемии, гиперкальциурии и ряда других хронических заболеваний. Открытие, сделанное в начале 1930-х годов, показало, что они могут улучшать телосложение и спортивные результаты, что привело к широкому неконтролируемому использованию этих препаратов, в первую очередь профессиональными спортсменами. При нерегулируемом применении дозировка чаще всего оказывалась выше рекомендуемой, а в супрафизиологических количествах андрогенные анаболические стероиды могли вызывать ряд серьезных побочных эффектов, включая нарушение функции печени, инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт, из-за способности данных препаратов увеличивать количество тромбоцитов и усиливать их агрегацию. Кроме того, в высоких дозах андрогены воздействовали и на другие системы, в том числе иммунную. 

Обобщая имеющийся опыт лечения андрогенами, J.B.Myers и B.R.Meacham показали, что у отдельных мужчин с гипогонадизмом андрогены могут улучшить симптомы эректильной дисфункции (ЭД), однако ее преобладающие причины — сосудистый и неврогенный факторы, поэтому данный вид терапии малоэффективен при нормальном или пониженном уровне тестостерона. Исследования продемонстрировали рост агрессии, сексуального интереса и эйфории после введения тестостерона, но лишь при достижении супрафизиологических уровней. При лечении андрогенами отмечается увеличение мышечной массы у мужчин с гипогонадизмом, а также маркеров анаболизма мышц и мышечной силы. Однако в отношении фертильности стимуляторы гонадотропин-рилизинг гормона являются препаратами выбора в отличие от тестостерона. Терапия его препаратами ведет к развитию олиго- и азооспермии. Одновременно в ряде исследований было оспорено утверждение о том, что высокий уровень тестостерона повышает риск рака простаты. Однако имеющиеся данные о безопасности терапии тестостероном имеют пока невысокое качество, чему способствует малая длительность наблюдения. 

ДАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЙ 

Вопрос о необходимости проведения заместительной терапии тестостероном возникает у медицинских экспертов страховых компаний в сотни раз чаще, чем несколько лет назад. Ведь сегодня тестостерон назначается гораздо чаще, чем десятью годами ранее. Такая терапия стала популярной и неотъемлемой частью образа жизни мужчин, хотя клиническое значение возрастного снижения у них уровня тестостерона остается спорным. Многие исследователи полагают, что заместительная терапия андрогенами имеет очень узкую область применения и должна использоваться только при медицинской необходимости и лишь в том случае, если низкий уровень тестостерона подтвержден как клинически, так и лабораторно. Это условие считается решающим, поскольку у лечения препаратами тестостерона есть много ограничений применения и широкий спектр побочных эффектов. 

Гипогонадизм у мужчин связан с повышенным риском развития атеросклероза. Физиологически тестостерон обладает как положительным, так и отрицательным воздействием на сердечно-сосудистую систему, например, уменьшает число приступов стенокардии и ускоряет процессы заживления после перенесенного ИМ, а также улучшает прогноз у мужчин с сердечной недостаточностью (СН). При этом тестостерон вызывает задержку жидкости и отеки, чаще отмечаемые у пожилых пациентов; такие отеки не являются критерием диагностики СН. 

В одном из недавних исследований 209 мужчин 65 лет и старше, проживающих в доме престарелых, большинство из которых страдали гипертонией, сахарным диабетом (СД), ожирением, гиперлипидемией, пристрастием к сигаретам, а также имели ограничения в подвижности, получали гель тестостерона ежедневно в течение 6 месяцев с целью увеличения мышечной массы и силы. У 23 из них отмечались кардиоваскулярные осложнения, а в группе плацебо они возникли только у 5 человек. Из значимых осложнений стоит упомянуть ИМ (3 случая, один — с летальным исходом), 1 инсульт, 5 случаев периферических отеков, 2 случая подъема артериального давления. Подъем сегмента ST и дисфункция левого желудочка (по 1 случаю) зафиксированы во время проведения нагрузочных тестов. Два эпизода синкопальных состояний и один случай тахикардии были отмечены самими пациентами, а не медицинским персоналом. 

Из 1493 мужчин с гипогонадным состоянием в возрасте 49,2 ± 13,9 года, включенных в исследование I-PASS и получивших суммарно 6333 инъекции тестостерона ундеканоата, нежелательные явления (НЯ) со стороны сердца были установлены у семи пациентов. Они включали фибрилляцию предсердий (два человека), инфаркт миокарда (тоже двое) и по одному больному с брадикардией, сердцебиениями и неуточненными сердечно-сосудистыми нарушениями (ССН). Все эти события развивались на фоне имеющихся ССН. 

Повышенная частота сердечно-сосудистых событий, продемонстрированная в исследовании TOM, должна послужить предостережением и привести к возможному мораторию на добавление препаратов тестостерона к основной терапии у пожилых мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями, утверждают немецкие ученые. Кроме того, низкий уровень тестостерона ассоциирован с мышечной слабостью, но добавление к терапии препарата этого гормона оказало лишь ограниченное воздействие при возрастной саркопении. 

Некоторые исследования продемонстрировали, что на фоне терапии андрогенами уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) снижается, а уровни как общего (ОХС), так и холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) могут возрасти, что повышает сердечный риск. В других исследованиях парентеральное введение тестостерона привело к значительному снижению уровня ЛПНП (на 16–22 %) без какого-либо влияния на концентрацию ЛПВП и их субфракций. Это несоответствие стало предметом метаанализа, проведенного E.A. Whitsel с соавт.: в него было включено 19 исследований, оценивавших уровни ОХС, ХС ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов до и после инъекции эфиров тестостерона в течение 6 и более месяцев. Исследователи обнаружили, что у 272 мужчин, включенных в исследования, снизились все четыре параметра, включая уровень ХС ЛПВП. 

Поиск, проведенный в MEDLINE, показал, что ЗТТ увеличивала толерантность кфизической нагрузке у мужчин с ишемической болезнью сердца, но данных об улучшении ее течения при этом получено не было. Уровни гематокрита и простат-специфического антигена часто были повышены. Основываясь на полученных результатах, исследователи считают, что ЗТТ не может быть рекомендована пожилым мужчинам с низким уровнем тестостерона без клинических проявлений гипогонадизма. 

ЗТТ постоянно демонстрирует стимуляцию эритропоэза в связи с увеличением синтеза эритропоэтина и прямым воздействием тестостерона на эритробластоз в костном мозге. Хотя в исследованиях, посвященных ЗТТ, не сообщалось о возникновении тромбоэмболии легочной артерии, существующие руководства считают противопоказанием для такой терапии уровень гематокрита выше 52 %. 

До сих пор не установлена причинноследственная связь ЗТТ с развитием рака простаты, но в недавнем метаанализе сообщалось о четырехкратном увеличении риска данного события при лечении тестостероном пожилых мужчин. Таким образом, подобная терапия данной категории пациентов должна быть ограничена контингентом с явно низким уровнем тестостерона при наличии клинических симптомов, а ее преимущества и недостатки следует тщательно взвесить; одновременно необходим мониторинг возможных побочных эффектов. 

Французские исследователи полагают, что, несмотря на существующую обратную связь между уровнем тестостерона и различными сердечно-сосудистыми факторами риска (ожирение, инсулинорезистентность и СД 2 типа), нет никаких доказательств положительного эффекта ЗТТ в их отношении. Безопасность тестостерона в ходе долгосрочной терапии до сих пор не доказана, но есть свидетельства того, что ЗТТ может играть негативную роль в развитии рака предстательной железы и не должна использоваться у пациентов с раком простаты в анамнезе. Авторы полагают, что у больных с высоким сердечно-сосудистым риском, в том числе с застойной сердечной недостаточностью, лечение тестостероном не должно рассматриваться априори. 

ИСТОЧНИК, НО НЕ МОЛОДОСТИ 

Что касается воздействия тестостерона на ЭД, то ее классическая этиология складывается из сосудистого, нейрогенного и психологического компонентов. Другие заболевания (СД и ожирение) приводят к периферической нейропатии или микрососудистым повреждениям у пациентов с ЭД. В ряде исследований показано, что большинство пациентов с ЭД страдают именно от этих сопутствующих заболеваний и нередко резистентны к ингибиторам ФДЭ-5. Как оказалось, тестостерон в целом весьма скромно влияет на эрекцию. Метаанализ рандомизированных клинических исследований для определения риска неблагоприятных событий, связанных с ЗТТ, проведенный в базе данных MEDLINE, выявил 19 работ, в которых 651 мужчину лечили тестостероном, а 433 участника получали плацебо. Совокупное количество всех событий, связанных с патологией простаты, было значительно выше в группе тестостерона, чем плацебо. Выявление рака предстательной железы, повышенного уровня ПСА (выше 4 нг/мл) оказалось количественно выше в группе тестостерона. При этом у мужчин, получавших тестостерон, было почти в 4 раза больше шансов на повышение уровня гематокрита более 50 %, чем у получавших плацебо. 

В работе «Тестостерон — „источник молодости“ для пожилых мужчин? Краткая оценка эффективности и безопасности применения андрогенов у здоровых мужчин» немецкие исследователи провели анализ пяти систематических обзоров и метаанализов и семи рандомизированных клинических исследований. Полученные данные свидетельствовали о последовательном, но слабом положительном эффекте на сексуальную функцию, мышечную массу тела и костный матрикс. С другой стороны, ЗТТ была связана с увеличением количества неблагоприятных событий, ассоциированных с предстательной железой, увеличением гематокрита и аллергическими реакциями. 

Глубокая олигоспермия и полная азооспермия нередко развиваются у мужчин, получающих терапию тестостероном. Когда тестостерон вводится экзогенно, выработка гонадотропинов подавляется с помощью отрицательной обратной связи на уровне гипоталамо-гипофизарной системы и, как следствие, клетки Лейдига в яичках прекращают продукцию тестостерона. Функция клеток Лейдига обычно поддерживает высокую концентрацию тестостерона в яичках, что является необходимым для поддержания сертоли-клеточного опосредованного сперматогенеза. Именно этот механизм действия тестостерона дал импульс появлению значительного интереса к его использованию в целях мужской контрацепции. В двух исследованиях, посвященных влиянию тестостерона на сперматогенез, еженедельные инъекции от 100 до 300 мг тестостерона привели к развитию олигоспермии у всех исследуемых, а азооспермии — примерно у 70 % мужчин. 

Во время андроген-заместительной терапии также могут развиться апноэ во сне или эритроцитоз. Исследования показали, что пусковым моментом этих явлений был тестостерон и апноэ полностью исчезало после его отмены. В двух случаях апноэ во сне возникло не сразу, а через 5 или 6 месяцев терапии тестостероном. 

В одном из исследований у 3 (33 %) из 9 мужчин с гипогонадизмом и уровнем гематокрита выше 48 %, получавших тестостерон, впоследствии развились инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения, чего не отмечалось у пациентов с уровнем гематокрита ниже 48 %. Авторы исследования рекомендуют частый контроль уровня гематокрита после начала терапии тестостероном и считают, что уровень выше 48 % или увеличение, более чем на 15 %, по сравнению с исходным, следует считать показанием для прекращения лечения. 

Таким образом, несмотря на очевидную пользу заместительной терапии андрогенами, показания к ее применению всегда следует формулировать точно, к назначению подходить предельно взвешенно и учитывать возможные факторы риска у конкретного пациента