Фетальное программирование — когда гены бессильны

Эксперты ВОЗ заявляют, что будущее здоровье ребенка на 20 % формирует наследственность и на 80 % — условия окружающей среды, образ жизни и питание. Но все ли значимые факторы учтены в таком определении? Об этом и многом другом мы беседуем сегодня с ведущим специалистом-эндокринологом Фатимой Хаджимуратовной Дзгоевой.

— Фатима Хаджимуратовна, у вас большой опыт практической работы с пациентами, в том числе с парами, где один из партнеров страдает теми или иными нарушениями репродуктивной функции. О чем вы говорите на приеме в первую очередь?

— Конечно, канва разговора зависит от конкретной клинической ситуации, но я всегда акцентирую внимание на значимости первых 1000 дней для здоровья ребенка в целом. Эта величина получена простым математическим путем: 270 дней внутриутробного развития + 730 дней (2 года) жизни после рождения. Однако за ней стоит многое и прежде всего — понимание того, что к появлению нового человека нужно готовиться заранее, со всей ответственностью и, конечно, обоим родителям.

— Очень важно уточнение про равноценное участие в программировании здоровья потомства и отца, и матери. Нередко этот аспект выпадает из поля зрения специалистов, особенно на этапе первичного посещения врача.

— О том, что «должна» и «не должна» делать будущая мать, всем хорошо известно. Но уже получены доказательства, что в сперматозоидах имеются гены с эпигенетическими маркерами: объединяясь с информационным пространством яйцеклетки, сперматозоиды в равной с ней, если не в большей, степени формируют генотип плода. К примеру, употребление алкоголя потенциальным отцом значительно повышает вероятность деметилирования специфических участков генов его половых клеток; аналогично действуют курение и пребывание в режиме хронического стресса. Поэтому современный эпигенетический подход к формированию здоровья будущего ребенка — важное направление исследований ученых всего мира.

— Почему методика фетального программирования (ФП), или преконцепционная подготовка, до сих пор не столь распространена в практической медицине?

— Однозначно ответить на вопрос, что мешает реализовать это направление в полной мере, я пока не могу. Вероятно, это та же причина, по которой, несмотря на многочисленные выступления экспертов и публикации о пользе прегравидарной подготовки, до настоящего времени огромное число беременностей в нашей стране оказываются непланируемыми, а оттого сопряженными с многочисленными осложнениями. Но не зря говорится, что дорогу осилит идущий. Уверена, что однажды программирование детского здоровья задолго до зачатия станет нормой и частью повседневной практики. Пока же приходится констатировать, что несоответствие материнской нутритивной поддержки эмбриональным запросам препятствует нормальному развитию плода и способствует закреплению нездорового фенотипа. Кроме того, постнатальное нарушение метаболизма у ребенка может формироваться как неудовлетворительным нутриционным обеспечением со стороны матери, так и ее питанием, превышающим потребности плода.

— Как это работает?

— Схематично эта система выглядит так: стресс, недостаток питания, гипоксия, курение, сахарный диабет (СД), инфекции вызывают плацентарную недостаточность, дефицит массы тела при рождении и «увлекают» за собой шлейф негативных сценариев — редукцию объема бета-клеток поджелудочной железы, снижение секреции инсулина; развитие нейрональных нарушений, лептинорезистентность клеток мозга; снижение количества почечных нефронов, увеличение гломерулярного компонента; уменьшение инсулиностимулированного поглощения глюкозы в жировой ткани, пониженную чувствительность к инсулину; сниженное потребление глюкозы скелетными мышцами.

В то же время СД, переедание, преэклампсия ведут к плацентарной недостаточности и избыточной массе тела новорожденного. Отсюда — гипертрофия и гиперплазия адипоцитов, нарушение проведения гипоталамического сигнала в головном мозге, артериальная гипертензия (АГ), жировой гепатоз, изменение митохондриальной активности мышц.

— Риск каких заболеваний возрастает при недостатке массы тела и, наоборот, в случае превышения нормальных ее показателей при рождении?

— В ряде работ показано влияние маловесности при рождении на заболеваемость СД, высокую вероятность абдоминального ожирения и кардиоваскулярной патологии, в том числе АГ, ишемической болезни сердца, заболеваний почек. Столь же отчетливая ассоциация выявлена между недостаточной массой тела новорожденного и такими нозологическими формами, как миелоидный лейкоз и тестикулярный рак. У девочек врожденная алиментарная гипотрофия сопряжена со значительным риском развития в дальнейшем синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), а у мальчиков — гипоспадии и крипторхизма. В свою очередь, повышенная масса тела на момент рождения может предрасполагать к возникновению рака молочной железы. Однако ученые отмечают, что в качестве фактора риска этого вида новообразований может выступать и маловесность.

— Пандемией XXI века называют ожирение и метаболический синдром. Программа их профилактики тоже стартует задолго до рождения?

— Метаболический синдром представляет собой комплекс обменных нарушений, включающий дисгликемию, дислипидемию, повышение артериального давления (АД) в сочетании с абдоминальным ожирением. Ключевой механизм развития симптомокомплекса — инсулинорезистентность (ИР) в жировой ткани, печени, скелетных мышцах. По мере ее нарастания и дисфункции бета-клеток происходит падение секреторной активности последних с формированием СД 2 типа. Согласно современным представлениям наличие метаболического синдрома автоматически включает пациента в группу риска сердечно-сосудистых катастроф и сахарного диабета. Во многом поэтому из всех внешнесредовых факторов риска для представителей обоих полов на первом месте находится фактор питания, в том числе и во время гестации. Следует помнить, что показатель индекса массы тела (ИМТ) >30 кг/м² до момента зачатия — непосредственный предиктор ожирения для ребенка. Наряду с этим имеется прямая зависимость избыточного прибавления массы тела у матери в период вынашивания и возникновения ожирения у ребенка в дальнейшем. Если оно выявлено у беременной, липидные нарушения, как и ИР, проявляются в большей степени, при том что эндотелий-зависимые микроваскулярные функции резко снижены. Эти метаболические и сосудистые расстройства могут быть также частично обусловлены секреторной активностью жировой ткани. Материнское ожирение и избыточная масса тела в течение гравидарного периода оказывают существенное влияние на метаболизм женского организма, в частности на прогрессирование ИР, нарушения липидного обмена и толерантности к глюкозе (НТГ).

— Мы уже упомянули, что стресс негативным образом влияет на генетическую программу со стороны мужчины. А что же происходит, если в ситуации психологического дискомфорта оказывается беременная?

— Пожалуй, нет ни одного человека, хотя бы раз в жизни не слышавшего о том, что беременной нельзя волноваться. К настоящему времени ученые тщательно проследили участие стресса в фетальном программировании здоровья. Так, пренатальный стресс стимулирует на протяжении беременности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и, соответственно, избыточный выброс глюкокортикоидов, что способствует росту АД и формированию НТГ. У ребенка же сразу после рождения регистрируются компенсаторное увеличение гликемии, снижение базального уровня лептина, НТГ; резко возрастает аппетит. Таким образом, развившееся in utero повышение глюкокортикоидной секреции обусловливает возникновение нарушений пищевого поведения и метаболической дисфункции у новорожденного.

Интересно также, что изменение плацентарного метаболизма глюкокортикоидов ассоциировано с дефицитом нутриентов и гипоксией, приводящими к синдрому задержки роста плода (СЗРП) и нарушению ФП.

— Как нутритивный дефицит и анемия у матери влияют на риск метаболических нарушений для плода и новорожденного?

— Согласно общепринятой теории «экономного фенотипа» (Armitage J.A. и соавт., 2005) недостаточное поступление нутриентов внутриутробно и в раннем детстве формирует в дальнейшем психологическую и метаболическую адаптацию организма, гарантирующую нутритивную поддержку жизненно важных процессов. Известно, что такой адаптационный механизм способен в критические периоды развития поддерживать способность ребенка к выживанию. В качестве одного из самых ярких подтверждений этой гипотезы можно привести ретроспективное исследование ученых из Дании, в котором оценено состояние здоровья жителей страны, перенесших внутриутробно период голода 1944–1945 гг. Показано, что мужчины, матери которых голодали во время беременности (особенно в III триместре), по достижении 60-летнего возраста страдали СД чаще родившихся с нормальной массой тела сверстников.

P.D. Gluckman и M.A. Hanson (2005; 2014) со своей стороны предложили гипотезу «предиктивной адаптационной реакции», суть которой состоит в том, что под воздействием внешней среды у плода формируются особые эпигенетические механизмы выживания, определяющие дальнейшее состояние метаболизма.

Анемия наряду с ожирением тоже рассматривается как серьезная угроза здоровью человечества. Железодефицитные состояния сегодня чрезвычайно распространены. Анемия в период беременности ассоциирована с ростом смертности среди новорожденных и низкой массой тела при рождении, что обусловлено снижением плацентарной васкуляризации, нарушением регуляции синтеза фетального инсулиноподобного фактора роста 1 (insulinlike growth factor 1, IGF1) и кортиколиберина. Недостаток железа и, как следствие, клеточная гипоксия стимулируют симпатическую активацию через повышение концентрации норэпинефрина, который, в свою очередь, может активировать выработку кортиколиберина и кортизола.

Ряд зарубежных авторов, в частности Christian P. и соавт. (2003; 2019), Fall C.H. и соавт. (2009; 2017), доказали, что дотация железа, фолиевой кислоты, витамина А и других нутриентов в период гестации обеспечивает нормальное течение беременности, профилактику маловесности. Применение же Омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в суточной дозе 1,0–2,7 г способствует увеличению массы тела плода, снижает риск преждевременных родов (до 34-й нед на 31 %, до 38-й нед — до 61 %). Впоследствии у детей, матери которых получали дополнительную нутритивную поддержку ПНЖК, реже возникали эпизоды пищевой аллергии, а также наблюдалось улучшение когнитивных способностей, развития моторики и органов чувств.

Другой пример: о необходимости приема йода при беременности сказано немало; его назначают в обязательном порядке. 

Еще раз хочу подчеркнуть, что важно соблюдать принципы полноценного питания с рекомендуемым балансом основных макро- и микронутриентов, не отклоняясь как в дефициты, так и в излишества.

— В продолжение темы нутриционной поддержки беременности хочется отметить, что дискуссии «за и против» до сих пор продолжаются. Как достичь баланса? Какие вещества доказанно влияют на развитие и формирование органов и систем?

— Это очень сложный вопрос, и объем исследований по этой теме уже столь велик, что для полноценного обзора потребуется отдельная публикация. Но если говорить об акцентах, то сто́ит среди прочего упомянуть аминокислоты (АМК). Являясь структурным компонентом белков и гормонов, они осуществляют сигнальные функции, регулируют экспрессию генов, фосфорилирование белков. Метаболиты некоторых АМК (например, оксид азота, глутатион, таурин, тиреоидные гормоны, серотонин) участвуют в ключевых для гомеостаза реакциях, а в зоне ответственности гистидина, метионина, глицина и серина — регуляция синтеза ДНК, процессов клеточного роста и развития. Одна из функций этих нутриентов — поддержание вариабельности S-аденозилметионина, основного донора метильных групп для ДНК и белковых метилтрансфераз.

В фетальный период белковый синтез зависит от правильного соотношения заменимых и незаменимых АМК в питании матери. Аргинин увеличивает плацентарную васкуляризацию, обеспечивает оптимальный эмбриональный, фетальный, нео- и постнатальный рост, ускоряет построение белков, снижает плазменные уровни глюкозы, гомоцистеина, асимметричного диметиларгинина. Результатом является уменьшение риска метаболического синдрома в постнатальном периоде. Доказан положительный эффект аргинина на синтез оксида азота, улучшающего кровоснабжение на протяжении беременности.

Глицин также играет важную роль в ФП. Его концентрация снижена при ожирении; в то же время добавление глицина редуцирует объем белой жировой ткани, предупреждает развитие АГ после рождения и снижает провоспалительный статус. Еще одна значимая для здоровья аминокислота — L-карнитин, участвующий во внутриклеточном транспорте свободных жирных кислот. Введение его в рацион беременных лабораторных животных увеличивало массу новорожденных за счет нарастания мышечного объема. 

Хорошо изучена и роль витаминов группы В, в том числе фолиевой кислоты, дотация которой лабораторным животным во время беременности профилактировала развитие СЗРП. Однако существует опасность избыточного потребления этого вещества: возможны нарушения гистонового метилирования и изменения в структуре ДНК, что может послужить причиной дальнейших фенотипических изменений, а в сочетании с повышенными дозами витамина В₁₂ фолаты могут повышать риск когнитивных расстройств и анемии.

— Систему фетального программирования едва ли сто́ит ограничивать лишь нутритивной коррекцией — это, скорее, целый комплекс мер. Как врачу максимально эффективно подготовить будущих родителей?

— Приведенные мной примеры показывают, что не существует «универсальной таблетки» для профилактики всех вероятных нарушений. Роль врача состоит в том, чтобы обеспечить индивидуальный подход к ведению каждой пары. Это непросто, ведь пока преконцепционная подготовка не вошла в рутинную клиническую практику. У акушера-гинеколога здесь должна быть мощная просветительская роль, причем говорить с пациенткой об осознанном родительстве нужно всякий раз, когда она приходит на прием. Идеальным был бы вариант интеграции в систему подготовки врачей других специальностей — лишь объединившись вместе, мы сможем решить эту нелегкую задачу.

Беседовала Елена Корнева